Informație

9.11: Receptoare de semnalizare - Biologie


Receptorii sunt molecule de proteine ​​din celula țintă sau de pe suprafața ei care leagă ligandul. Există două tipuri de receptori, receptori interni și receptori de suprafață celulară.

Receptoare interne

Receptorii interni, cunoscuți și sub numele de receptori intracelulari sau citoplasmatici, se găsesc în citoplasma celulei și răspund la moleculele de ligand hidrofob care sunt capabile să călătorească peste membrana plasmatică. Odată ajuns în celulă, multe dintre aceste molecule se leagă de proteine ​​care acționează ca regulatori ai sintezei (transcripției) ARNm pentru a media expresia genelor. Expresia genică este procesul celular de transformare a informațiilor din ADN-ul unei celule într-o secvență de aminoacizi, care formează în cele din urmă o proteină. Când ligandul se leagă de receptorul intern, se declanșează o schimbare conformațională care expune un situs de legare a ADN-ului pe proteină. Complexul ligand-receptor se deplasează în nucleu, apoi se leagă de regiuni de reglare specifice ale ADN-ului cromozomial și promovează inițierea transcripției (Figura 1). Transcrierea este procesul de copiere a informațiilor din ADN-ul unei celule într-o formă specială de ARN numită ARN mesager (ARNm); celula folosește informații din ARNm (care se mută în citoplasmă și se asociază cu ribozomi) pentru a lega aminoacizii specifici în ordinea corectă, producând o proteină. Receptorii interni pot influența direct expresia genelor fără a trebui să transmită semnalul către alți receptori sau mesageri.

Receptoare de suprafață celulară

Receptorii de suprafață celulară, cunoscuți și ca receptori transmembranari, sunt proteine ​​de suprafață celulară, ancorate pe membrană (integrale) care se leagă de moleculele de ligand extern. Acest tip de receptor se întinde pe membrana plasmatică și efectuează transducția semnalului, în care un semnal extracelular este transformat într-un semnal intercelular. Liganzii care interacționează cu receptorii de la suprafața celulei nu trebuie să intre în celula pe care o afectează. Receptorii de la suprafața celulelor sunt, de asemenea, numiți proteine ​​sau markeri specifici celulei, deoarece sunt specifici tipurilor individuale de celule.

Fiecare receptor de suprafață celulară are trei componente principale: un domeniu extern de legare a ligandului, o regiune hidrofobă care acoperă membrana și un domeniu intracelular în interiorul celulei. Domeniul de legare a ligandului este, de asemenea, numit domeniu extracelular. Mărimea și întinderea fiecăruia dintre aceste domenii variază foarte mult, în funcție de tipul de receptor.

Deoarece proteinele receptorilor de la suprafața celulei sunt fundamentale pentru funcționarea normală a celulelor, nu ar trebui să fie o surpriză faptul că o defecțiune a uneia dintre aceste proteine ​​ar putea avea consecințe severe. S-a demonstrat că erorile din structurile proteinelor ale anumitor molecule de receptori joacă un rol în hipertensiune arterială (hipertensiune arterială), astm, boli de inimă și cancer.

Incearca-l

Spre deosebire de celulele vii, mulți viruși nu au o membrană plasmatică sau niciuna dintre structurile necesare pentru a susține viața. Unii viruși sunt pur și simplu compuși dintr-o coajă de proteină inertă care conține ADN sau ARN. Pentru a se reproduce, virușii trebuie să invadeze o celulă vie, care servește ca gazdă, și apoi să preia aparatul celular al gazdei. Dar cum își recunoaște un virus gazda?

Virușii se leagă adesea de receptorii de pe suprafața celulei de pe celula gazdă. De exemplu, virusul care cauzează gripa umană (gripa) se leagă în mod specific de receptorii de pe membranele celulelor sistemului respirator. Diferențele chimice ale receptorilor de la suprafața celulei dintre gazde înseamnă că un virus care infectează o anumită specie (de exemplu, oamenii) nu poate infecta o altă specie (de exemplu, găinile).

Cu toate acestea, virușii au cantități foarte mici de ADN sau ARN în comparație cu oamenii și, ca rezultat, reproducerea virală poate avea loc rapid. Reproducerea virală produce invariabil erori care pot duce la modificări ale virusurilor nou produse; aceste modificări înseamnă că proteinele virale care interacționează cu receptorii de la suprafața celulei pot evolua în așa fel încât să se poată lega de receptori într-o nouă gazdă. Astfel de modificări se întâmplă aleatoriu și destul de des în ciclul de reproducere al unui virus, dar modificările contează numai dacă un virus cu noi proprietăți de legare intră în contact cu o gazdă adecvată. În cazul gripei, această situație poate apărea în medii în care animalele și oamenii sunt în contact strâns, precum fermele de păsări și porcine. Odată ce un virus sare la o nouă gazdă, se poate răspândi rapid. Oamenii de știință urmăresc îndeaproape virusii care apar recent (numiți viruși emergenți) în speranța că o astfel de monitorizare poate reduce probabilitatea unor epidemii virale globale.

Receptorii de la suprafața celulei sunt implicați în majoritatea semnalizării în organismele multicelulare. Există trei categorii generale de receptori de suprafață celulară: receptori legați de canalul ionic, receptori legați de proteina G și receptori legați de enzime.

Receptorii legați de canalul ionic legați un ligand și deschideți un canal prin membrană care permite trecerea ionilor specifici. Pentru a forma un canal, acest tip de receptor de suprafață celulară are o regiune extinsă care acoperă membrana. Pentru a interacționa cu cozile de acizi grași fosfolipidici care formează centrul membranei plasmatice, mulți dintre aminoacizii din regiunea care se întinde pe membrană sunt de natură hidrofobă. În schimb, aminoacizii care acoperă interiorul canalului sunt hidrofili pentru a permite trecerea apei sau a ionilor. Când un ligand se leagă de regiunea extracelulară a canalului, există o schimbare conformațională în structura proteinelor care permite trecerea ionilor precum sodiu, calciu, magneziu și hidrogen (Figura 2).

Receptorii legați de proteina G leagă un ligand și activează o proteină membranară numită proteină G. Proteina G activată interacționează apoi fie cu un canal ionic, fie cu o enzimă din membrană (Figura 3). Toți receptorii legați de proteina G au șapte domenii transmembranare, dar fiecare receptor are propriul său domeniu extracelular specific și situsul de legare a proteinelor G.

Semnalizarea celulară utilizând receptori legați de proteina G are loc ca o serie ciclică de evenimente. Înainte ca ligandul să se lege, proteina G inactivă se poate lega de un site nou revelat pe receptorul specific pentru legarea sa. Odată ce proteina G se leagă de receptor, modificarea rezultată a formei activează proteina G, care eliberează PIB și preia GTP. Subunitățile proteinei G s-au împărțit apoi în α subunitatea și βγ subunitate. Un rezultat al uneia sau ambelor fragmente de proteină G poate fi capabil să activeze alte proteine. După o vreme, GTP-ul este activ α subunitatea proteinei G este hidrolizată la PIB și βγ subunitatea este dezactivată. Subunitățile se reasociază pentru a forma proteina G inactivă și ciclul începe din nou.

Receptorii legați de proteina G au fost studiați pe larg și s-au aflat multe despre rolurile lor în menținerea sănătății. Bacteriile care sunt patogene pentru oameni pot elibera otrăvuri care întrerup funcția specifică a receptorului legat de proteina G, ducând la boli precum pertussis, botulism și holeră.

În holera (Figura 4), de exemplu, bacteria transmisă de apă Vibrio cholerae produce o toxină, coleragen, care se leagă de celulele care acoperă intestinul subțire. Toxina pătrunde apoi în aceste celule intestinale, unde modifică o proteină G care controlează deschiderea unui canal de clorură și o face să rămână activă continuu, rezultând pierderi mari de fluide din organism și, ca urmare, o deshidratare potențial fatală.

Salubritatea modernă elimină amenințarea cu izbucniri de holeră, cum ar fi cea care a străbătut New York City în 1866. Acest afiș din acea epocă arată cum, la acea vreme, modul în care a fost transmisă boala nu a fost înțeles.

Receptorii legați de enzime sunt receptori de suprafață celulară cu domenii intracelulare care sunt asociați cu o enzimă. În unele cazuri, domeniul intracelular al receptorului în sine este o enzimă. Alți receptori legați de enzime au un mic domeniu intracelular care interacționează direct cu o enzimă. Receptorii legați de enzime au în mod normal mari domenii extracelulare și intracelulare, dar regiunea care se întinde pe membrană constă dintr-o singură regiune alfa-elicoidală a catenei peptidice. Când un ligand se leagă de domeniul extracelular, un semnal este transferat prin membrană, activând enzima. Activarea enzimei declanșează un lanț de evenimente în interiorul celulei care duce în cele din urmă la un răspuns. Un exemplu al acestui tip de receptor legat de enzime este receptorul tirozin kinazei (Figura 5). O kinază este o enzimă care transferă grupări fosfat de la ATP la o altă proteină. Receptorul tirozin kinazei transferă grupări fosfat la molecule de tirozină (reziduuri de tirozină). În primul rând, moleculele de semnalizare se leagă de domeniul extracelular al a doi receptori din tirozin kinază din apropiere. Cei doi receptori vecini se leagă împreună sau se dimerizează. Fosfații sunt apoi adăugați la reziduurile de tirozină pe domeniul intracelular al receptorilor (fosforilare). Reziduurile fosforilate pot transmite apoi semnalul către următorul mesager din citoplasmă.

Întrebare practică

HER2 este un receptor tirozin kinază. În 30 la sută din cancerele de sân uman, HER2 este activat permanent, rezultând o diviziune celulară nereglementată. Lapatinib, un medicament utilizat pentru tratarea cancerului de sân, inhibă autofosforilarea receptorului tirozin kinazei HER2 (procesul prin care receptorul adaugă fosfați pe sine), reducând astfel creșterea tumorii cu 50%. Pe lângă autofosforilare, care dintre etapele următoare ar fi inhibat de Lapatinib?

  1. Legarea moleculelor de semnalizare, dimerizarea și răspunsul celular din aval
  2. Dimerizarea și răspunsul celular din aval
  3. Răspunsul celular din aval
  4. Activitatea fosfatazei, dimerizarea și răspunsul celular downsteam

[revelează-răspunde q = ”222996 ″]Arată răspunsul[/ dezvăluie-răspunde]
[hidden-answer a = ”222996 ″] Răspuns c. Răspunsul celular din aval ar fi inhibat. [/ Hidden-answer]


Reglarea semnalizării receptorilor de citokine prin reorientarea geometriei dimerului cu liganzi surogat

Majoritatea receptorilor de suprafață celulară pentru citokine și factori de creștere semnalizează ca dimeri, dar nu este clar dacă topologia dimerului receptorilor de remodelare este o strategie viabilă de „reglare” a semnalului de ieșire. Am utilizat diabozii (DA) ca liganzi surogat într-un sistem prototip tip dimeric receptor-ligand, citokina Eritropoietina (EPO) și receptorul acesteia (EpoR), pentru a dimeriza ectodomeniile EpoR în arhitecturi non-native. Amplitudinile de semnalizare induse de diabet au variat de la agonism complet la minim, iar structurile acestor complexe DA / EpoR au diferit în orientarea dimerului EpoR și în proximitate. Diacorpii au provocat, de asemenea, activarea părtinitoare sau diferențiată a căilor de semnalizare și a profilurilor de expresie genică în comparație cu EPO. Diabetii nesemnalizați au inhibat proliferarea precursorilor eritroizi de la pacienții cu neoplasmă mieloproliferativă din cauza unei mutații JAK2V617F constitutiv active. Astfel, mutațiile oncogene intracelulare care determină activarea receptorului independent de ligand pot fi contracarate de liganzi extracelulari care reorientează receptorii în topologii dimerice inactive. Această abordare are aplicații largi pentru reglarea ieșirii de semnalizare pentru multe sisteme de receptori dimerici.

Copyright © 2015 Elsevier Inc. Toate drepturile rezervate.

Cifre

Fig. 1. Potențele de semerizare și semnalizare EpoR ...

Fig. 1. Dimerizarea EpoR și potențele de semnalizare induse de EMP și de diabetici

Fig. 2. Activarea semnalizării „părtinitoare” indusă de ...

Fig. 2. Activarea semnalizării „părtinitoare” indusă de diabetici

(A) Reprezentarea graficului cu bule a ...

Fig. 3. Structuri cristaline ale DA5, DA10 ...

Fig. 3. Structuri cristaline ale DA5, DA10 și DA330 în complex cu EpoR

Fig. 4. Diabetii dimerizează EpoR în ...

Fig. 4. Diacorpii dimerizează EpoR pe suprafața celulelor vii

4,8 s) de EpoR (roșu) și marcat DY647 marcat individual Rho11 (albastru) și co-traiectorii (magenta) pentru celule nestimulate, precum și după stimulare cu EPO (5 nM) și DA5 (250 nM). (D) Cantitatea relativă de co-traiectorii pentru EPOR nestimulat și după stimularea cu EPO și diabetici (DA5, DA330, DA10). (E) Proprietățile de difuzie ale EpoR reprezentate ca distribuție pas-lungime a traiectoriei pentru celule nestimulate și după dimerizare cu EPO sau DA5. Curbele corespund datelor montate din> 10 celule (

1500 de traiectorii fiecare). (F) Dimerizarea indusă de diabet a EpoR demonstrată prin analiza de albire în două etape. Panou superior: un kimograf pseudo-3D care ilustrează înălbirea dublă într-o singură etapă pentru o co-traiectorie EpoR indusă de DA5. Panoul din stânga jos: profilurile corespunzătoare de intensitate a pixelilor sunt afișate pentru ambele canale de achiziție. Panoul din dreapta jos: Fracția de semnale din co-traiectorii care se descompun într-un singur pas față de mai mulți pași. Comparație pentru complexe obținute cu EPO (din 154 co-traiectorii) și DA5 (din 186 co-traiectorii).

Fig. 5. DA10 și DA330 inhibă JAK2V617F ...

Fig. 5. DA10 și DA330 inhibă activitatea constitutivă JAK2V617F

(A) Model care descrie mecanismul de către ...

Fig. 6. DA10 și DA330 inhibă eritroida ...

Fig. 6. DA10 și DA330 inhibă formarea coloniilor eritroide la probele de pacienți pozitivi JAK2V617F


Tipuri de semnalizare celulară

Semnalizarea celulară poate fi împărțită în patru mari categorii, în funcție de cât de departe se află molecula de semnalizare de receptor și de locul unde se află receptorul (Figura 11-1):

Semnalizare pe distanțe lungi ( endocrin)

Semnalizare pe rază scurtă ( paracrin)

Auto-activare ( autocrin)

Activare directă ( contact-dependen t, numit și juxtacrine )

Figura 11-1: Cele patru tipuri de semnalizare celulară. Semnalizarea celulară este împărțită în patru categorii majore bazate pe localizarea receptorului și distanța parcursă de molecula de semnalizare. Aceste categorii sunt endocrine (semnalizare pe distanțe lungi), paracrine (semnalizare locală), autocrine (auto-stimulare celulară) și semnalizare dependentă de contact / juxtacrină (semnalizare care necesită contact direct între celule).

Semnalizare endocrină

Semnalele de la celule îndepărtate sunt numite semnale endocrine , și provin din celulele endocrine. În organism, multe celule endocrine sunt localizate în glandele endocrine, cum ar fi glanda tiroidă, hipotalamusul și glanda pituitară. Aceste tipuri de semnale produc de obicei un răspuns mai lent, dar au un efect mai durabil. Liganzii eliberați în semnalizarea endocrină sunt numiți hormoni, molecule de semnalizare care sunt produse într-o parte a corpului, dar afectează alte regiuni ale corpului la o anumită distanță (Figura 11-1).

Hormonii parcurg distanțele mari dintre celulele endocrine și celulele țintă ale acestora prin fluxul sanguin, care este o modalitate relativ lentă de a vă deplasa în tot corpul. Datorită formei lor de transport, hormonii se diluează și sunt prezenți în concentrații scăzute atunci când acționează ca liganzi la receptorii de pe celulele lor țintă.

Semnalizarea paracrină

Semnalele care acționează local între celulele apropiate sunt numite semnale paracrine (Figura 11-1). Semnalele paracrine se mișcă prin difuzie prin matricea extracelulară. Aceste tipuri de semnale generează de obicei răspunsuri rapide care durează doar o perioadă scurtă de timp. Pentru a menține răspunsul localizat, moleculele de ligand paracrin sunt în mod normal degradate rapid de enzime sau îndepărtate de celulele vecine. Eliminarea semnalelor va restabili gradientul de concentrație pentru semnal, permițându-le să difuzeze prin spațiul intracelular dacă sunt eliberate din nou rapid.

Răspunsul inflamator este un exemplu de semnalizare paracrină. Ca răspuns la rănire (de exemplu, o mușcătură de insectă), celulele eliberează molecule de semnalizare numite citokine. Citokinele recrutează și activează celulele imune în apropierea locului de vătămare, ducând la roșeață și umflături. Acesta este primul pas în răspunsul de vindecare a rănilor.

Un alt exemplu de semnalizare paracrină este transferul de semnale peste sinapsele dintre celulele nervoase (Figura 11-2). O celulă nervoasă este formată dintr-un corp celular, mai multe extensii scurte, ramificate numite dendrite care primesc stimuli și o extensie lungă numită axon, care transmite semnale către alte celule nervoase sau celule musculare. Joncțiunea dintre celulele nervoase în care are loc transmiterea semnalului se numește sinapsă. Un semnal sinaptic este un semnal chimic care se deplasează între celulele nervoase. Impulsurile electrice cu mișcare rapidă propagă semnale în interiorul celulelor nervoase. Când aceste impulsuri ajung la capătul axonului, semnalul continuă către o dendrită a celulei următoare prin eliberarea liganzilor chimici numiți neurotransmițători de către celula presinaptică (celula care emite semnalul). Neurotransmițătorii sunt transportați pe distanțe foarte mici între celulele nervoase, care se numesc sinapse chimice. Distanța mică dintre celulele nervoase permite semnalului să se deplaseze rapid, ceea ce permite un răspuns imediat, cum ar fi, scoateți mâna de pe suprafața fierbinte de pe sobă!

Atunci când neurotransmițătorul leagă receptorul de suprafața celulei post-sinaptice, potențialul electrochimic al celulei țintă se schimbă și următorul impuls electric este lansat. Neurotransmițătorii care sunt eliberați în sinapsa chimică sunt degradați rapid sau sunt absorbiți de celula pre-sinaptică, astfel încât celula nervoasă primitoare să se poată recupera rapid și să fie pregătită să răspundă rapid la următorul semnal sinaptic.

Figura 11-2: Semnalizare neuronală. În semnalizarea neuronală, moleculele de semnalizare sunt eliberate de celula pre-sinaptică și se leagă de receptorii din celula post-sinaptică din apropiere. Acesta este un exemplu de semnalizare paracrină.

Semnalizare autocrină

Semnalele autocrine sunt produse de celule de semnalizare care se pot lega și de ligandul care este eliberat (Figura 11-1). Aceasta înseamnă că celula de semnalizare și celula țintă sunt una și aceeași (prefixul auto- înseamnă auto, un memento că celula de semnalizare trimite un semnal către sine). Acest tip de semnalizare apare adesea în timpul dezvoltării timpurii a unui organism pentru a se asigura că celulele se dezvoltă în țesuturile corecte și preiau funcția corectă. Semnalizarea autocrină reglează, de asemenea, senzația de durere și răspunsurile inflamatorii. Mai mult, dacă o celulă este infectată cu un virus, celula se poate semnaliza singură să sufere moartea celulară programată, ucigând virusul în acest proces. În unele cazuri, celulele vecine de același tip sunt, de asemenea, influențate de ligandul eliberat, inducând, de asemenea, semnalizarea paracrină. În dezvoltarea embriologică, acest proces de stimulare a unui grup de celule vecine poate ajuta la direcționarea diferențierii celulelor identice în același tip de celule, asigurând astfel rezultatul adecvat al dezvoltării.

Semnalizare dependentă de contact

În semnalizare dependentă de contact (numit si juxtacrine de semnalizare), celulele trebuie să interacționeze fizic pentru a iniția semnalizarea celulară (Figura 11-1). Acest lucru poate fi prin joncțiuni gap și / sau prin interacțiuni de proteine ​​transmembranare. În acest caz, molecula / ligandul de semnalizare este în general legat de membrana unei celule, astfel încât celula trebuie să vină în contact direct cu receptorul celulei țintă pentru a furniza semnalul. Un exemplu de semnalizare dependentă de contact este calea Delta-Notch utilizată în dezvoltarea embrionară. Delta, o proteină transmembranară de pe celula de semnalizare, se leagă de Notch, un receptor de pe celula de recepție. Crestătura își modifică conformația, permițând ca domeniul său citoplasmatic să fie tăiat de o enzimă numită secretază. Domeniul citoplasmatic se translocează apoi în nucleu, unde acționează ca un factor de transcripție activator pentru a regla în sus expresia genelor necesare în etapa următoare de dezvoltare.


Cuprins

În multe organisme mici, cum ar fi bacteriile, detectarea cvorumului permite indivizilor să înceapă o activitate numai atunci când populația este suficient de mare. Această semnalizare între celule a fost observată pentru prima dată în bacteria marină Aliivibrio fischeri, care produce lumină atunci când populația este suficient de densă. [10] Mecanismul implică producerea și detectarea unei molecule de semnalizare și reglarea transcripției genice ca răspuns. Detectarea cvorumului funcționează atât în ​​bacterii gram-pozitive, cât și în gram-negative, și atât în ​​interiorul, cât și între specii. [11]

În mucegaiurile de nămol, celulele individuale cunoscute sub numele de amoebe se adună împreună pentru a forma corpuri fructifere și în cele din urmă spori, sub influența unui semnal chimic, numit inițial acrasin. Indivizii se mișcă prin chemotaxie, adică sunt atrași de gradientul chimic. Unele specii folosesc AMP ciclic ca semnal, altele, cum ar fi Polysphondylium violaceum utilizați alte molecule, în cazul său N-propionil-gamma-L-glutamil-L-ornitină-delta-lactam ester etilic, poreclit glorină. [12]

La plante și animale, semnalizarea între celule are loc fie prin eliberarea în spațiul extracelular, împărțită în semnalizare paracrină (pe distanțe scurte) și semnalizare endocrină (pe distanțe mari), fie prin contact direct, cunoscut sub numele de semnalizare juxtacrină (de exemplu, semnalizare cu crestături) . [13] Semnalizarea autocrină este un caz special de semnalizare paracrină în care celula secretoare are capacitatea de a răspunde la molecula de semnalizare secretată. [14] Semnalizarea sinaptică este un caz special de semnalizare paracrină (pentru sinapsele chimice) sau semnalizarea juxtacrină (pentru sinapsele electrice) între neuroni și celulele țintă.

Sinteza și lansarea Edit

Multe semnale celulare sunt purtate de molecule care sunt eliberate de o celulă și se deplasează pentru a intra în contact cu o altă celulă. Moleculele de semnalizare pot aparține mai multor clase chimice: lipide, fosfolipide, aminoacizi, monoamine, proteine, glicoproteine ​​sau gaze. Receptorii de suprafață care leagă moleculele de semnalizare sunt în general mari și hidrofile (de exemplu TRH, vasopresină, acetilcolină), în timp ce cei care intră în celulă sunt în general mici și hidrofobi (de exemplu glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, colecalciferol, acid retinoic), dar excepții importante la ambii sunt numeroase, și aceeași moleculă poate acționa atât prin intermediul receptorilor de suprafață, fie într-o manieră intracrină, cu efecte diferite. [14] În celulele animale, celulele specializate eliberează acești hormoni și îi trimit prin sistemul circulator către alte părți ale corpului. Apoi ajung la celulele țintă, care pot recunoaște și răspunde la hormoni și pot produce un rezultat. Acest lucru este, de asemenea, cunoscut sub numele de semnalizare endocrină. Regulatorii de creștere a plantelor sau hormonii plantelor se mișcă prin celule sau prin difuzie prin aer ca gaz pentru a-și atinge țintele. [15] Sulfura de hidrogen este produsă în cantități mici de unele celule ale corpului uman și are o serie de funcții de semnalizare biologică. Doar alte două astfel de gaze sunt cunoscute în prezent că acționează ca molecule de semnalizare în corpul uman: oxidul nitric și monoxidul de carbon. [16]

Exocitoză Edit

Exocitoza este procesul prin care o celulă transportă molecule precum neurotransmițători și proteine ​​din celulă. Ca mecanism activ de transport, exocitoza necesită utilizarea energiei pentru transportul materialului. Exocitoza și omologul său, endocitoza, sunt utilizate de toate celulele deoarece majoritatea substanțelor chimice importante pentru ele sunt molecule polare mari care nu pot trece prin porțiunea hidrofobă a membranei celulare prin mijloace pasive. Exocitoza este procesul prin care se eliberează o cantitate mare de molecule, deci este o formă de transport în vrac. Exocitoza are loc prin portaluri secretoare la nivelul membranei plasmatice celulare numite porozomi. Porozomii sunt structuri lipoproteice permanente în formă de cupă la nivelul membranei plasmatice a celulei, unde veziculele secretoare se ancorează și se fuzionează pentru a elibera conținut intra-vezicular din celulă.

În exocitoză, veziculele secretoare legate de membrană sunt transportate către membrana celulară, unde se ancorează și se fuzionează la porozomi și conținutul lor (adică molecule solubile în apă) sunt secretate în mediul extracelular. Această secreție este posibilă deoarece vezicula fuzionează tranzitoriu cu membrana plasmatică. În contextul neurotransmisiei, neurotransmițătorii sunt de obicei eliberați din veziculele sinaptice în fanta sinaptică prin exocitoză, totuși, neurotransmițătorii pot fi eliberați și prin transport invers prin proteinele de transport ale membranei.

Editare formulare

Editare autocrină

Semnalizarea autocrină implică o celulă care secretă un hormon sau un mesager chimic (numit agent autocrin) care se leagă de receptorii autocrini de pe aceeași celulă, ducând la modificări ale celulei în sine. [17] Acest lucru poate fi contrastat cu semnalizarea paracrină, semnalizarea intracrină sau semnalizarea endocrină clasică.

Editare paracrină

În semnalizarea paracrină, o celulă produce un semnal pentru a induce modificări în celulele din apropiere, modificând comportamentul acelor celule. Moleculele de semnalizare cunoscute sub numele de factori paracrini se difuzează pe o distanță relativ scurtă (acțiune locală), spre deosebire de semnalizarea celulară de către factorii endocrini, hormoni care parcurg distanțe considerabil mai mari prin interacțiunile juxtacrine ale sistemului circulator și semnalizarea autocrină. Celulele care produc factori paracrini le secretă în mediul extracelular imediat. Factorii se deplasează apoi către celulele din apropiere în care gradientul factorului primit determină rezultatul. Cu toate acestea, distanța exactă pe care o pot parcurge factorii paracrini nu este sigură.

Semnalele paracrine, cum ar fi acidul retinoic, vizează numai celulele din vecinătatea celulei emitente. [18] Neurotransmițătorii reprezintă un alt exemplu de semnal paracrin.

Unele molecule de semnalizare pot funcționa atât ca hormon, cât și ca neurotransmițător. De exemplu, epinefrina și norepinefrina pot funcționa ca hormoni atunci când sunt eliberați din glanda suprarenală și sunt transportate către inimă prin fluxul sanguin. Norepinefrina poate fi produsă și de neuroni pentru a funcționa ca neurotransmițător în creier. [19] Estrogenul poate fi eliberat de ovar și poate funcționa ca un hormon sau poate acționa local prin semnalizare paracrină sau autocrină. [20]

Deși semnalizarea paracrină provoacă o gamă variată de răspunsuri în celulele induse, majoritatea factorilor paracrini utilizează un set relativ eficient de receptori și căi. De fapt, se știe că diferite organe din corp - chiar și între diferite specii - utilizează un set similar de factori paracrini în dezvoltarea diferențială. [21] Receptorii și căile foarte conservate pot fi organizate în patru familii majore bazate pe structuri similare: familia factorului de creștere fibroblast (FGF), familia Hedgehog, familia Wnt și superfamilia TGF-β. Legarea unui factor paracrin la receptorul respectiv inițiază cascade de transducție a semnalului, provocând răspunsuri diferite.

Editare endocrină

Endocrin semnalele se numesc hormoni. Hormonii sunt produși de celulele endocrine și se deplasează prin sânge pentru a ajunge la toate părțile corpului. Specificitatea semnalizării poate fi controlată dacă numai unele celule pot răspunde la un anumit hormon. Semnalizarea endocrină implică eliberarea hormonilor de către glandele interne ale unui organism direct în sistemul circulator, reglând organele țintă îndepărtate. La vertebrate, hipotalamusul este centrul de control neuronal pentru toate sistemele endocrine. La om, principalele glande endocrine sunt glanda tiroidă și glandele suprarenale. Studiul sistemului endocrin și a tulburărilor sale este cunoscut sub numele de endocrinologie.

Juxtacrine Edit

Semnalizarea juxtacrinei este un tip de semnalizare celulă-celulă sau matrice extracelulară în organisme multicelulare care necesită un contact strâns. Există trei tipuri:

  1. Un ligand membranar (proteină, oligozaharidă, lipidă) și o proteină membranară a două celule adiacente interacționează.
  2. O joncțiune comunicantă leagă compartimentele intracelulare ale a două celule adiacente, permițând tranzitul unor molecule relativ mici.
  3. O matrice glicoproteină extracelulară și o proteină membranară interacționează.

În plus, în organismele unicelulare, cum ar fi bacteriile, semnalizarea juxtacrinei înseamnă interacțiuni prin contactul cu membrana. Semnalizarea juxtacrinei a fost observată pentru unii factori de creștere, citokine și chemokine semnale celulare, jucând un rol important în răspunsul imun.

Celulele primesc informații de la vecinii lor printr-o clasă de proteine ​​cunoscute sub numele de receptori. Receptorii se pot lega cu unele molecule (liganzi) sau pot interacționa cu agenți fizici precum lumina, temperatura mecanică, presiunea etc. Recepția are loc atunci când celula țintă (orice celulă cu o proteină receptoră specifică moleculei de semnal) detectează un semnal, de obicei în forma unei molecule mici, solubile în apă, prin legarea la o proteină receptoră de pe suprafața celulei sau o dată în interiorul celulei, molecula de semnalizare se poate lega de receptorii intracelulari, alte elemente sau poate stimula activitatea enzimei (de exemplu, gaze), ca în semnalizarea intracrină.

Moleculele de semnalizare interacționează cu o celulă țintă ca ligand la receptorii de la suprafața celulei și / sau intrând în celulă prin membrana sau endocitoza acesteia pentru semnalizarea intracrină. Aceasta are ca rezultat, în general, activarea celui de-al doilea mesager, ducând la diverse efecte fiziologice. La multe mamifere, celulele embrionare timpurii schimbă semnale cu celulele uterului. [22] În tractul gastrointestinal uman, bacteriile schimbă semnale între ele și cu celulele epiteliale și ale sistemului imunitar uman. [23] Pentru drojdie Saccharomyces cerevisiae în timpul împerecherii, unele celule trimit un semnal peptidic (feromonii factorului de împerechere) în mediul lor. Peptida factorului de împerechere se poate lega de un receptor de suprafață celulară pe alte celule de drojdie și le poate induce să se pregătească pentru împerechere. [24]

Receptoare de suprafață celulară Edit

Receptorii de suprafață celulară joacă un rol esențial în sistemele biologice ale organismelor unicelulare și multi-celulare și defecțiunile sau deteriorarea acestor proteine ​​sunt asociate cu cancerul, bolile de inimă și astmul. [25] Acești receptori trans-membranari sunt capabili să transmită informații din exteriorul celulei către interior, deoarece schimbă conformația atunci când un ligand specific se leagă de aceasta. Privind trei tipuri majore de receptori: receptorii legați de canalul ionic, receptorii cuplați cu proteina G și receptorii legați de enzime).

Receptoare legate de canalul ionic Edit

Receptorii legați de canalul ionic sunt un grup de proteine ​​transmembranare care se deschid pentru a permite ionilor precum Na +, K +, Ca 2+ și / sau Cl - să treacă prin membrană ca răspuns la legarea unui mesager chimic ( adică un ligand), cum ar fi un neurotransmițător. [26] [27] [28]

Când un neuron presinaptic este excitat, eliberează un neurotransmițător din vezicule în fanta sinaptică. Neurotransmițătorul se leagă apoi de receptorii situați pe neuronul postsinaptic. Dacă acești receptori sunt canale ionice cu ligand, o schimbare conformațională rezultată deschide canalele ionice, ceea ce duce la un flux de ioni peste membrana celulară. Acest lucru, la rândul său, are ca rezultat fie o depolarizare, pentru un răspuns de receptor excitator, fie o hiperpolarizare, pentru un răspuns inhibitor.

Aceste proteine ​​receptor sunt compuse de obicei din cel puțin două domenii diferite: un domeniu transmembranar care include porul ionic și un domeniu extracelular care include locația de legare a ligandului (un situs de legare alosteric). Această modularitate a permis o abordare „împărțiți și cuceriți” pentru a găsi structura proteinelor (cristalizând fiecare domeniu separat). Funcția acestor receptori localizați la sinapse este de a converti semnalul chimic al neurotransmițătorului eliberat presinaptic direct și foarte rapid într-un semnal electric postsinaptic. Multe LIC sunt modulate suplimentar de liganzi alosterici, de blocanți ai canalelor, de ioni sau de potențialul membranei. LIC-urile sunt clasificate în trei superfamilii care nu au o relație evolutivă: receptori cys-loop, receptori ionotropi de glutamat și canale ATP-gated.

Receptoare cuplate cu proteine ​​G Edit

Receptorii cuplați cu proteina G sunt un grup mare de proteine ​​legate de evoluție, care sunt receptori de suprafață celulară care detectează molecule în afara celulei și activează răspunsurile celulare. Cuplându-se cu proteinele G, acestea sunt numite șapte receptori transmembranari, deoarece trec prin membrana celulară de șapte ori. [29] Liganzii se pot lega fie de capătul extracelular N-terminal și de bucle (de exemplu, receptori de glutamat), fie de situsul de legare din helici transmembranare (familia asemănătoare rodopsinei). They are all activated by agonists although a spontaneous auto-activation of an empty receptor can also be observed. [29]

G protein-coupled receptors are found only in eukaryotes, including yeast, choanoflagellates, [30] and animals. The ligands that bind and activate these receptors include light-sensitive compounds, odors, pheromones, hormones, and neurotransmitters, and vary in size from small molecules to peptides to large proteins. G protein-coupled receptors are involved in many diseases.

There are two principal signal transduction pathways involving the G protein-coupled receptors: cAMP signal pathway and phosphatidylinositol signal pathway. [31] When a ligand binds to the GPCR it causes a conformational change in the GPCR, which allows it to act as a guanine nucleotide exchange factor (GEF). The GPCR can then activate an associated G protein by exchanging the GDP bound to the G protein for a GTP. The G protein's α subunit, together with the bound GTP, can then dissociate from the β and γ subunits to further affect intracellular signaling proteins or target functional proteins directly depending on the α subunit type (Gαs, Gαi/o, Gαq/11, Gα12/13). [32] : 1160

G protein-coupled receptors are an important drug target and approximately 34% [33] of all Food and Drug Administration (FDA) approved drugs target 108 members of this family. The global sales volume for these drugs is estimated to be 180 billion US dollars as of 2018 [update] . [33] It is estimated that GPCRs are targets for about 50% of drugs currently on the market, mainly due to their involvement in signaling pathways related to many diseases i.e. mental, metabolic including endocrinological disorders, immunological including viral infections, cardiovascular, inflammatory, senses disorders, and cancer. The long ago discovered association between GPCRs and many endogenous and exogenous substances, resulting in e.g. analgesia, is another dynamically developing field of the pharmaceutical research. [29]

Enzyme-linked receptors Edit

Enzyme-linked receptors (or catalytic receptors) are transmembrane receptor that, upon activation by an extracellular ligand, causes enzymatic activity on the intracellular side. [34] Hence a catalytic receptor is an integral membrane protein possessing both enzymatic, catalytic, and receptor functions. [35]

They have two important domains, an extra-cellular ligand binding domain and an intracellular domain, which has a catalytic function and a single transmembrane helix. The signaling molecule binds to the receptor on the outside of the cell and causes a conformational change on the catalytic function located on the receptor inside the cell. Examples of the enzymatic activity include:

Intracellular receptors Edit

Steroid hormone receptor Edit

Steroid hormone receptors are found in the nucleus, cytosol, and also on the plasma membrane of target cells. They are generally intracellular receptors (typically cytoplasmic or nuclear) and initiate signal transduction for steroid hormones which lead to changes in gene expression over a time period of hours to days. The best studied steroid hormone receptors are members of the nuclear receptor subfamily 3 (NR3) that include receptors for estrogen (group NR3A) [37] and 3-ketosteroids (group NR3C). [38] In addition to nuclear receptors, several G protein-coupled receptors and ion channels act as cell surface receptors for certain steroid hormones.

When binding to the signaling molecule, the receptor protein changes in some way and starts the process of transduction, which can occur in a single step or as a series of changes in a sequence of different molecules (called a signal transduction pathway). The molecules that compose these pathways are known as relay molecules. The multistep process of the transduction stage is often composed of the activation of proteins by addition or removal of phosphate groups or even the release of other small molecules or ions that can act as messengers. The amplifying of a signal is one of the benefits to this multiple step sequence. Other benefits include more opportunities for regulation than simpler systems do and the fine- tuning of the response, in both unicellular and multicellular organism. [15]

In some cases, receptor activation caused by ligand binding to a receptor is directly coupled to the cell's response to the ligand. For example, the neurotransmitter GABA can activate a cell surface receptor that is part of an ion channel. GABA binding to a GABAA receptor on a neuron opens a chloride-selective ion channel that is part of the receptor. GABAA receptor activation allows negatively charged chloride ions to move into the neuron, which inhibits the ability of the neuron to produce action potentials. However, for many cell surface receptors, ligand-receptor interactions are not directly linked to the cell's response. The activated receptor must first interact with other proteins inside the cell before the ultimate physiological effect of the ligand on the cell's behavior is produced. Often, the behavior of a chain of several interacting cell proteins is altered following receptor activation. The entire set of cell changes induced by receptor activation is called a signal transduction mechanism or pathway. [39]

A more complex signal transduction pathway is shown in Figure 3. This pathway involves changes of protein–protein interactions inside the cell, induced by an external signal. Many growth factors bind to receptors at the cell surface and stimulate cells to progress through the cell cycle and divide. Several of these receptors are kinases that start to phosphorylate themselves and other proteins when binding to a ligand. This phosphorylation can generate a binding site for a different protein and thus induce protein–protein interaction. In Figure 3, the ligand (called epidermal growth factor, or EGF) binds to the receptor (called EGFR). This activates the receptor to phosphorylate itself. The phosphorylated receptor binds to an adaptor protein (GRB2), which couples the signal to further downstream signaling processes. For example, one of the signal transduction pathways that are activated is called the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway. The signal transduction component labeled as "MAPK" in the pathway was originally called "ERK," so the pathway is called the MAPK/ERK pathway. The MAPK protein is an enzyme, a protein kinase that can attach phosphate to target proteins such as the transcription factor MYC and, thus, alter gene transcription and, ultimately, cell cycle progression. Many cellular proteins are activated downstream of the growth factor receptors (such as EGFR) that initiate this signal transduction pathway. [ este necesară citarea ]

Some signaling transduction pathways respond differently, depending on the amount of signaling received by the cell. For instance, the hedgehog protein activates different genes, depending on the amount of hedgehog protein present. [ este necesară citarea ]

Complex multi-component signal transduction pathways provide opportunities for feedback, signal amplification, and interactions inside one cell between multiple signals and signaling pathways. [ este necesară citarea ]

A specific cellular response is the result of the transduced signal in the final stage of cell signaling. This response can essentially be any cellular activity that is present in a body. It can spur the rearrangement of the cytoskeleton, or even as catalysis by an enzyme. These three steps of cell signaling all ensure that the right cells are behaving as told, at the right time, and in synchronization with other cells and their own functions within the organism. At the end, the end of a signal pathway leads to the regulation of a cellular activity. This response can take place in the nucleus or in the cytoplasm of the cell. A majority of signaling pathways control protein synthesis by turning certain genes on and off in the nucleus. [40]

In unicellular organisms such as bacteria, signaling can be used to 'activate' peers from a dormant state, enhance virulence, defend against bacteriophages, etc. [41] In quorum sensing, which is also found in social insects, the multiplicity of individual signals has the potentiality to create a positive feedback loop, generating coordinated response. In this context, the signaling molecules are called autoinducers. [42] [43] [44] This signaling mechanism may have been involved in evolution from unicellular to multicellular organisms. [42] [45] Bacteria also use contact-dependent signaling, notably to limit their growth. [46]

Signaling molecules used by multicellular organisms are often called pheromones. They can have such purposes as alerting against danger, indicating food supply, or assisting in reproduction. [47]

Short-term cellular responses Edit

Brief overview of some signaling pathways (based on receptor families) that result in short-acting cellular responses
Receptor Family Example of Ligands/ activators (Bracket: receptor for it) Example of effectors Further downstream effects
Ligand Gated Ion Channels Acetilcolina
(Such as Nicotinic acetylcholine receptor),
Changes in membrane permeability Change in membrane potential
Seven Helix Receptor Light(Rhodopsin),
Dopamine (Dopamine receptor),
GABA (GABA receptor),
Prostaglandin (prostaglandin receptor) etc.
Trimeric G protein Adenylate Cyclase,
cGMP phosphodiesterase,
G-protein gated ion channel, etc.
Two Component Diverse activators Histidine Kinase Response Regulator - flagellar movement, Gene expression
Membrane Guanylyl Cyclase Atrial natriuretic peptide,
Sea urching egg peptide etc.
cGMP Regulation of Kinases and channels- Diverse actions
Cytoplasmic Guanylyl cyclase Nitric Oxide(Nitric oxide receptor) cGMP Regulation of cGMP Gated channels, Kinases
Integrine Fibronectins, other extracellular matrix proteins Nonreceptor tyrosine kinase Diverse response

Regulating gene activity Edit

Brief overview of some signaling pathways (based on receptor families) that control gene activity
Frizzled (Special type of 7Helix receptor) Wnt Dishevelled, axin - APC, GSK3-beta - Beta catenin Expresia genelor
Two Component Diverse activators Histidine Kinase Response Regulator - flagellar movement, Gene expression
Receptor Tyrosine Kinase Insulin (insulin receptor),
EGF (EGF receptor),
FGF-Alpha, FGF-Beta, etc (FGF-receptors)
Ras, MAP-kinases, PLC, PI3-Kinase Gene expression change
Cytokine receptors Erythropoietin,
Growth Hormone (Growth Hormone Receptor),
IFN-Gamma (IFN-Gamma receptor) etc
JAK kinase STAT transcription factor - Gene expression
Tyrosine kinase Linked- receptors MHC-peptide complex - TCR, Antigens - BCR Cytoplasmic Tyrosine Kinase Expresia genelor
Receptor Serine/Threonine Kinase Activin(activin receptor),
Inhibin,
Bone-morphogenetic protein(BMP Receptor),
TGF-beta
Smad transcription factors Control of gene expression
Sphingomyelinase linked receptors IL-1(IL-1 receptor),
TNF (TNF-receptors)
Ceramide activated kinases Expresia genelor
Cytoplasmic Steroid receptors Steroid hormones,
Thyroid hormones,
Retinoic acid etc
Work as/ interact with transcription factors Expresia genelor

Notch signaling pathway Edit

Notch is a cell surface protein that functions as a receptor. Animals have a small set of genes that code for signaling proteins that interact specifically with Notch receptors and stimulate a response in cells that express Notch on their surface. Molecules that activate (or, in some cases, inhibit) receptors can be classified as hormones, neurotransmitters, cytokines, and growth factors, in general called receptor ligands. Ligand receptor interactions such as that of the Notch receptor interaction, are known to be the main interactions responsible for cell signaling mechanisms and communication. [52] notch acts as a receptor for ligands that are expressed on adjacent cells. While some receptors are cell-surface proteins, others are found inside cells. For example, estrogen is a hydrophobic molecule that can pass through the lipid bilayer of the membranes. As part of the endocrine system, intracellular estrogen receptors from a variety of cell types can be activated by estrogen produced in the ovaries.

In the case of Notch-mediated signaling, the signal transduction mechanism can be relatively simple. As shown in Figure 2, the activation of Notch can cause the Notch protein to be altered by a protease. Part of the Notch protein is released from the cell surface membrane and takes part in gene regulation. Cell signaling research involves studying the spatial and temporal dynamics of both receptors and the components of signaling pathways that are activated by receptors in various cell types. [53] [54] Emerging methods for single-cell mass-spectrometry analysis promise to enable studying signal transduction with single-cell resolution. [55]

In notch signaling, direct contact between cells allows for precise control of cell differentiation during embryonic development. In the worm Caenorhabditis elegans, two cells of the developing gonad each have an equal chance of terminally differentiating or becoming a uterine precursor cell that continues to divide. The choice of which cell continues to divide is controlled by competition of cell surface signals. One cell will happen to produce more of a cell surface protein that activates the Notch receptor on the adjacent cell. This activates a feedback loop or system that reduces Notch expression in the cell that will differentiate and that increases Notch on the surface of the cell that continues as a stem cell. [56]


Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biology

AbstractLysophospholipids (LPs), such as lysophosphatidic acid and sphingosine 1-phosphate, are membrane-derived bioactive lipid mediators. LPs can affect fundamental cellular functions, which include proliferation, differentiation, survival, migration, adhesion, invasion, and morphogenesis. These functions influence many biological processes that include neurogenesis, angiogenesis, wound healing, immunity, and carcinogenesis. In recent years, identification of multiple cognate G protein-coupled receptors has provided a mechanistic framework for understanding how LPs play such diverse roles. Generation of LP receptor-null animals has allowed rigorous examination of receptor-mediated physiological functions in vivo and has identified new functions for LP receptor signaling. Efforts to develop LP receptor subtype-specific agonists/antagonists are in progress and raise expectations for a growing collection of chemical tools and potential therapeutic compounds. The rapidly expanding literature on the LP receptors is herein reviewed.


Istoricul modificărilor

Spiegel, S. & Milstien, S. Sphingosine-1-phosphate: an enigmatic signalling lipid. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 4, 397–407 (2003).

Cyster, J.G. Chemokines, sphingosine-1-phosphate, and cell migration in secondary lymphoid organs. Annu. Rev. Immunol. 23, 127–159 (2005).

Hänel, P., Andreani, P. & Graler, M.H. Erythrocytes store and release sphingosine 1-phosphate in blood. FASEB J. 21, 1202–1209 (2007).

Pappu, R. et al. Promotion of lymphocyte egress into blood and lymph by distinct sources of sphingosine-1-phosphate. Ştiinţă 316, 295–298 (2007).

Murata, N. et al. Interaction of sphingosine 1-phosphate with plasma components, including lipoproteins, regulates the lipid receptor-mediated actions. Biochimie. J. 352, 809–815 (2000).

Kappos, L. et al. Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 355, 1124–1140 (2006).

Billich, A. et al. Phosphorylation of the immunomodulatory drug FTY720 by sphingosine kinases. J. Biol. Chem. 278, 47408–47415 (2003).

Zemann, B. et al. Sphingosine kinase type 2 is essential for lymphopenia induced by the immunomodulatory drug FTY720. Sânge 107, 1454–1458 (2006).

Mandala, S. et al. Alteration of lymphocyte trafficking by sphingosine-1-phosphate receptor agonists. Ştiinţă 296, 346–349 (2002).

Brinkmann, V. et al. The immune modulator FTY720 targets sphingosine 1-phosphate receptors. J. Biol. Chem. 277, 21453–21457 (2002).

Chiba, K. et al. FTY720, a novel immunosuppressant, induces sequestration of circulating mature lymphocytes by acceleration of lymphocyte homing in rats. I. FTY720 selectively decreases the number of circulating mature lymphocytes by acceleration of lymphocyte homing. J. Immunol. 160, 5037–5044 (1998).

Yanagawa, Y. et al. FTY720, a novel immunosuppressant, induces sequestration of circulating mature lymphocytes by acceleration of lymphocyte homing in rats. II. FTY720 prolongs skin allograft survival by decreasing T cell infiltration into grafts but not cytokine production in vivo. J. Immunol. 160, 5493–5499 (1998).

Pinschewer, D.D. și colab. FTY720 immunosuppression impairs effector T cell peripheral homing without affecting induction, expansion, and memory. J. Immunol. 164, 5761–5770 (2000).

Matloubian, M. et al. Lymphocyte egress from thymus and peripheral lymphoid organs is dependent on S1P receptor 1. Natură 427, 355–360 (2004).

Schwab, S.R. și colab. Lymphocyte sequestration through S1P lyase inhibition and disruption of S1P gradients. Ştiinţă 309, 1735–1739 (2005).

Allende, M.L., Dreier, J.L., Mandala, S. & Proia, R.L. Expression of the sphingosine 1-phosphate receptor, S1P1, on T-cells controls thymic emigration. J. Biol. Chem. 279, 15396–15401 (2004).

Wei, S.H. și colab. Sphingosine 1-phosphate type 1 receptor agonism inhibits transendothelial migration of medullary T-cells to lymphatic sinuses. Nat. Immunol. 6, 1228–1235 (2005).

Jo, E. et al. S1P1-selective in vivo-active agonists from high-throughput screening: off-the-shelf chemical probes of receptor interactions, signaling, and fate. Chem. Biol. 12, 703–715 (2005).

Sanna, M.G. Enhancement of capillary leakage and restoration of lymphocyte egress by a chiral S1P1 antagonist in vivo. Nat. Chem. Biol. 2, 434–441 (2006).

Gräler, M.H. & Goetzl, E.J. The immunosuppressant FTY720 down-regulates sphingosine 1-phosphate G-protein-coupled receptors. FASEB J. 18, 551–553 (2004).

Oo, M.L. Immunosuppressive and anti-angiogenic sphingosine 1-phosphate receptor-1 agonists induce ubiquitinylation and proteasomal degradation of the receptor. J. Biol. Chem. 282, 9082–9089 (2007).

Gonzalez-Cabrera, P.J., Hla, T. & Rosen, H. Mapping pathways downstream of sphingosine 1-phosphate subtype 1 by differential chemical perturbation and proteomics. J. Biol. Chem. 282, 7254–7264 (2007).

Sorkin, A. & Von Zastrow, M. Signal transduction and endocytosis: close encounters of many kinds. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3, 600–614 (2002).

Watts, V.J. & Neve, K.A. Sensitization of adenylate cyclase by Galpha i/o-coupled receptors. Farmacol. Ther. 106, 405–421 (2005).

Bailey, C.P. & Connor, M. Opioids: cellular mechanisms of tolerance and physical dependence. Curr. Opin. Farmacol. 5, 60–68 (2005).

Lee, M.J. et al. Vascular endothelial cell adherens junction assembly and morphogenesis induced by sphingosine-1-phosphate. Celula 99, 301–312 (1999).

Csaba, Z. et al. Activated somatostatin type 2 receptors traffic in vivo in central neurons from dendrites to the trans Golgi before recycling. Traffic 8, 820–834 (2007).

Wang, F. et al. Sphingosine 1-phosphate stimulates cell migration through a G(i)-coupled cell surface receptor. Potential involvement in angiogenesis. J. Biol. Chem. 274, 35343–35350 (1999).

Lee, M.J. et al. Akt-mediated phosphorylation of the G protein-coupled receptor EDG-1 is required for endothelial cell chemotaxis. Mol. Celula 8, 693–704 (2001).

Lee, J.F. et al. Dual roles of tight junction-associated protein, zonula occludens-1, in sphingosine 1-phosphate-mediated endothelial chemotaxis and barrier integrity. J. Biol. Chem. 281, 29190–29200 (2006).

Johannes, L. & Goud, B. Surfing on a retrograde wave: how does Shiga toxin reach the endoplasmic reticulum? Trends Cell Biol. 8, 158–162 (1998).

Maxfield, F.R. & McGraw, T.E. Endocytic recycling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 5, 121–132 (2004).

Schürer, S.C. et al. Ligand-binding pocket shape differences between sphingosine 1-phosphate (S1P) receptors S1P1 and S1P3 determine efficiency of chemical probe identification by ultrahigh-throughput screening. ACS Chem. Biol. 3, 486–498 (2008).

Rosen, H. & Goetzl, E.J. Sphingosine 1-phosphate and its receptors: an autocrine and paracrine network. Nat. Rev. Immunol. 5, 560–570 (2005).

Rosen, H., Sanna, M.G., Cahalan, S.M. & Gonzalez-Cabrera, P.J. Tipping the gatekeeper: S1P regulation of endothelial barrier function. Trends Immunol. 28, 102–107 (2007).

Chaffin, K.E. & Perlmutter, R.M. A pertussis toxin-sensitive process controls thymocyte emigration. Euro. J. Immunol. 21, 2565–2573 (1991).

Singleton, P.A., Dudek, S.M., Chiang, E.T. & Garcia, J.G. Regulation of sphingosine 1-phosphate-induced endothelial cytoskeletal rearrangement and barrier enhancement by S1P1 receptor, PI3 kinase, Tiam1/Rac1, and alpha-actinin. FASEB J. 19, 1646–1656 (2005).

Brinkmann, V. Sphingosine 1-phosphate receptors in health and disease: mechanistic insights from gene deletion studies and reverse pharmacology. Farmacol. Ther. 115, 84–105 (2007).

Meno-Tetang, G.M. și colab. Physiologically based pharmacokinetic modeling of FTY720 (2-amino-2[2-(-4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol hydrochloride) in rats after oral and intravenous doses. Drug Metab. Dispos. 34, 1480–1487 (2006).

Foster, C.A. și colab. Brain penetration of the oral immunomodulatory drug FTY720 and its phosphorylation in the CNS during experimental autoimmune encephalomyelitis: consequences for mode of action in multiple sclerosis. J. Pharmacol. Exp. Ther. 323, 469–475 (2007).

Albert, R. et al. Novel immunomodulator FTY720 is phosphorylated in rats and humans to form a single stereoisomer. Identification, chemical proof, and biological characterization of the biologically active species and its enantiomer. J. Med. Chem. 48, 5373–5377 (2005).

Hinterding, K., Albert, R. & Cottens, S. First asymmetric synthesis of chiral analogues of the novel immunosuppressant FTY720. Tetrahedr. Lett. 43, 8095–8097 (2002).

Sanna, M.G. Enhancement of capillary leakage and restoration of lymphocyte egress by a chiral S1P1 antagonist in vivo. Nat. Chem. Biol. 2, 434–441 (2006).

Pan, S. et al. A monoselective sphingosine-1-phosphate receptor-1 agonist prevents allograft rejection in a stringent rat heart transplantation model. Chem. Biol. 13, 1227–1234 (2006).

Mullershausen, F. et al. Phosphorylated FTY720 promotes astrocyte migration through sphingosine-1-phosphate receptors. J. Neurochem. 102, 1151–1161 (2007).

Salomon, Y. Adenylate cyclase assay. Adv. Cycl. Nucleot. Rez. 10, 35–55 (1979).


Referințe

Panchatcharam M, Miriyala S, Yang F, Rojas M, End C, Vallant C, Dong A, Lynch K, Chun J, Morris AJ, Smyth SS

Humbert M, Sitbon O, Simonneau G

Michelakis ED, Wilkins MR, Rabinovitch M

Smyth SS, Cheng HY, Miriyala S, Panchatcharam M, Morris AJ

Tokumura A, Fukuzawa K, Tsukatani H

Hayashi K, Takahashi M, Nishida W, Yoshida K, Ohkawa Y, Kitabatake A, Aoki J, Arai H, Sobue K

Gennero I, Xuereb JM, Simon MF, Girolami JP, Bascands JL, Chap H, Boneu B, Sie P

Boguslawski G, Grogg JR, Welch Z, Ciechanowicz S, Sliva D, Kovala AT, McGlynn P, Brindley DN, Rhoades RA, English D

Damirin A, Tomura H, Komachi M, Liu JP, Mogi C, Tobo M, Wang JQ, Kimura T, Kuwabara A, Yamazaki Y, Ohta H, Im DS, Sato K, Okajima F

Yoshida K, Nishida W, Hayashi K, Ohkawa Y, Ogawa A, Aoki J, Arai H, Sobue K

Zhang C, Baker DL, Yasuda S, Makarova N, Balazs L, Johnson LR, Marathe GK, McIntyre TM, Xu Y, Prestwich GD, Byun HS, Bittman R, Tigyi G

Moolenaar WH, van Meeteren LA, Giepmans BN

Ishii I, Fukushima N, Ye X, Chun J

Lee CW, Rivera R, Gardell S, Dubin AE, Chun J

Noguchi K, Herr D, Mutoh T, Chun J

Fukushima N, Ishii I, Contos JJ, Weiner JA, Chun J

van Meeteren LA, Ruurs P, Stortelers C, Bouwman P, van Rooijen MA, Pradere JP, Pettit TR, Wakelam MJ, Saulnier-Blache JS, Mummery CL, Moolenaar WH, Jonkers J

Ozaki M, Kawashima S, Yamashita T, Ohashi Y, Rikitake Y, Inoue N, Hirata KI, Hayashi Y, Itoh H, Yokoyama M

Pamuklar Z, Federico L, Liu S, Umezu-Goto M, Dong A, Panchatcharam M, Fulerson Z, Berdyshev E, Natarajan V, Fang X, van Meeteren LA, Moolenaar WH, Mills GB, Morris AJ, Smyth SS

Contos JJ, Fukushima N, Weiner JA, Kaushal D, Chun J

Contos JJ, Ishii I, Fukushima N, Kingsbury MA, Ye X, Kawamura S, Brown JH, Chun J

Barrick CJ, Rojas M, Schoonhoven R, Smyth SS, Threadgill DW

Nishida M, Okada Y, Akiyoshi K, Eshiro K, Takoaka M, Gariepy CE, Yanagisawa M, Matsumura Y

Komachi M, Damirin A, Malchinkhuu E, Mogi C, Tobo M, Ohta H, Sato K, Tomura H, Okajima F


Priveste filmarea: Dispozitive de semnalizare luminoase. Устройства световой сигнализации. (Ianuarie 2022).