Informație

Toate trăsăturile poligenice implică epistază?


Luați în considerare următoarea afirmație

Toate trăsăturile poligenice implică epistază.

Cred că este adevărat, deoarece trăsăturile poligenice implică mai multe gene care interacționează împreună pentru a duce la un anumit fenotip și dacă una dintre aceste gene este modificată, fenotipul rezultat este diferit.


O trăsătură poligenică este o trăsătură fenotipică pentru care variația în populație este explicată de doi sau mai mulți loci. Epistaza este un caz în care există o interacțiune statistică între mai mulți loci asupra valorii unei trăsături fenotipice.

Câțiva loci care stau la baza unei trăsături poligenice ar putea fi pur aditivi (fără interacțiune) și, prin urmare, o trăsătură poligenică nu implică neapărat epistază.


Acesta este un fel de întrebare ciudată, deoarece este atât de vagă, dar este încă importantă, deoarece genetica cantitativă pare incapabilă să ofere un răspuns coerent chiar și pentru persoanele cu doctorat.

Ideea de „aditivitate”, de exemplu, este mai degrabă un concept statistic decât biologic. Acesta a fost aplicat pentru prima dată geneticii cantitative de către Fisher în lucrarea sa din 1918 și se reduce la un truc elegant dezvoltat pentru prezicerea corelațiilor fenotipice dintre rude (ceea ce acum am numi „eritabilitate”). Fisher a arătat că, dacă presupui că genele sunt aproximativ aditive / independente în ceea ce privește contribuția lor la trăsături, acest lucru face ca matematica să fie mult mai simplă pentru calcularea eredităților. El continuă să susțină că aproximarea funcționează bine atâta timp cât lăsați numărul de gene să tindă la infinit.

Cercetări mai recente, în special de Peter Visscher și colab., Sugerează că aproximarea aditivă este de fapt destul de bună pentru toate trăsăturile umane măsurate pentru care există date. Deci, acest lucru ar argumenta împotriva unui rol important al epistazei.

Problema cu toate acestea este că nu există nicio referire la biologie. Orice se întâmplă într-o celulă este guvernat de interacțiuni, de ex. epistasis. Când două proteine ​​funcționează în aceeași cale, genele lor au o relație epistatică. Deci, orice se întâmplă într-o celulă este în întregime dependent de epistază. De fapt, în experimentele extrem de controlate în care puteți măsura direct componenta epistatică prin măsurarea tuturor genotipurilor posibile, în general constatați că epistaza este o componentă cu adevărat importantă a variației, deoarece aditivitatea este doar cea mai bună presupunere la suma tuturor efectelor epistazice într-un populația eșantion.

Visscher și colegii săi au susținut că, deși toate aceste lucruri de epistază ar putea fi interesante, aparatul de ras al lui Occam înseamnă că aditivitatea este probabil suficient de bună în scopul geneticii cantitative. Cu toate acestea, lucrări mai recente au sugerat că, de fapt, îmbunătățiți puțin predicțiile dacă luați în considerare epistozele perechi, deci este foarte mult un domeniu activ de cercetare.

În rezumat: aceasta este o întrebare care depinde de locul în care cadeți pe continuumul experimentalist-statistic, experimentiștii spunând că totul este epistoză, deoarece uitați-vă la datele lor care arată epistoză, iar statisticienii spun că aditivitatea este probabil ok pe proprii pentru că uitați-vă la calitatea predicțiilor. Epistaza este importantă dacă îți pasă de lucrurile care se întâmplă în interiorul celulelor și organismelor, dar nu atât de mult dacă îți pasă doar de predicțiile fenotipice ușoare.


Abstract

Rolul epistazei în arhitectura genetică a trăsăturilor cantitative este controversat, în ciuda plauzibilității biologice că interacțiunile moleculare neliniare stau la baza hărții genotip-fenotip. Această controversă apare deoarece cea mai mare variație genetică pentru trăsăturile cantitative este aditivă. Cu toate acestea, varianța aditivă este în concordanță cu epistaza omniprezentă. În această revizuire, discut modele experimentale pentru a detecta contribuția epistazei la fenotipurile trăsăturilor cantitative în organismele model. Aceste studii indică faptul că epistaza este comună și că aditivitatea poate fi o proprietate emergentă a rețelelor de interacțiune genetică subiacente. Epistaza cauzează variații genetice cantitative ascunse la populațiile naturale și ar putea fi responsabilă pentru micile efecte aditive, lipsa eredității și lipsa replicării care sunt observate de obicei pentru trăsăturile complexe umane.


Cuprins

Înțelegerea epistazei s-a schimbat considerabil de-a lungul istoriei geneticii, la fel și utilizarea termenului. Termenul a fost folosit pentru prima dată de William Bateson și colaboratorii săi Florence Durham și Muriel Wheldale Onslow. [4] În primele modele de selecție naturală concepute la începutul secolului al XX-lea, fiecare genă a fost considerată a-și aduce propria contribuție caracteristică la fitness, pe fondul mediu al altor gene. Unele cursuri introductive încă învață genetica populației în acest fel. Datorită modului în care a fost dezvoltată știința geneticii populației, geneticienii evoluționisti au avut tendința să considere epistaza ca fiind o excepție. Cu toate acestea, în general, expresia oricărei alele depinde într-un mod complicat de multe alte alele.

În genetica clasică, dacă genele A și B sunt mutate și fiecare mutație produce în sine un fenotip unic, dar cele două mutații prezintă același fenotip ca mutația genei A, atunci gena A este epistatică și gena B este hipostatică. De exemplu, gena pentru chelie totală este epistatică pentru gena părului brun. În acest sens, epistaza poate fi contrastată cu dominanța genetică, care este o interacțiune între alele la același locus genetic. Pe măsură ce s-a dezvoltat studiul geneticii și odată cu apariția biologiei moleculare, epistaza a început să fie studiată în raport cu loci trăsăturile cantitative (QTL) și moștenirea poligenică.

Efectele genelor sunt acum în mod obișnuit cuantificabile prin testarea magnitudinii unui fenotip (de exemplu, înălțimea, pigmentarea sau rata de creștere) sau prin testarea biochimică a activității proteinelor (de exemplu, legarea sau cataliza). Modelele din ce în ce mai sofisticate de biologie computațională și evolutivă își propun să descrie efectele epistazei pe scară largă a genomului și consecințele acestei evoluții. [5] [6] [7] Întrucât identificarea perechilor epistatice este o provocare atât din punct de vedere computațional, cât și statistic, unele studii încearcă să acorde prioritate perechilor epistatice. [8] [9]

Terminologia despre epistază poate varia între domeniile științifice. Geneticienii se referă adesea la alele de tip sălbatic și alele mutante în care mutația este implicit dăunătoare și pot vorbi în termeni de îmbunătățire genetică, letalitate sintetică și supresori genetici. Dimpotrivă, un biochimist se poate concentra mai frecvent pe mutații benefice și, astfel, să precizeze în mod explicit efectul unei mutații și să utilizeze termeni precum epistaza semnelor reciproce și mutația compensatorie. [16] În plus, există diferențe în ceea ce privește epistaza într-o singură genă (biochimie) și epistaza într-un genom haploid sau diploid (genetică). În general, epistaza este utilizată pentru a indica abaterea de la „independență” a efectelor diferiților loci genetici. Confuzia apare adesea datorită interpretării variate a „independenței” între diferitele ramuri ale biologiei. [17] Clasificările de mai jos încearcă să acopere diferiții termeni și modul în care se raportează între ei.

Editare aditivitate

Două mutații sunt considerate a fi pur aditive dacă efectul dublei mutații este suma efectelor mutațiilor unice. Acest lucru se întâmplă atunci când genele nu interacționează între ele, de exemplu acționând prin căi metabolice diferite. Pur și simplu, trăsăturile aditive au fost studiate la începutul istoriei geneticii, cu toate acestea sunt relativ rare, majoritatea genelor prezentând cel puțin un anumit nivel de interacțiune epistatică. [18] [19]

Magnitudine epistază Edit

Atunci când mutația dublă are un fenotip mai potrivit decât se aștepta din efectele celor două mutații unice, se numește epistasis pozitiv. Epistaza pozitivă între mutațiile benefice generează îmbunătățiri mai mari ale funcției decât se aștepta. [10] [11] Epistaza pozitivă între mutațiile dăunătoare protejează împotriva efectelor negative pentru a provoca o scădere a fitnessului mai puțin severă. [13]

În schimb, atunci când două mutații împreună duc la un fenotip mai puțin potrivit decât se aștepta din efectele lor atunci când sunt singuri, se numește epistază negativă. [20] [21] Epistaza negativă între mutațiile benefice determină îmbunătățiri de fitness mai mici decât se aștepta, în timp ce epistaza negativă între mutațiile dăunătoare determină scăderi de fitness mai mari decât cele aditive. [12]

În mod independent, atunci când efectul asupra aptitudinii a două mutații este mai radical decât se aștepta din efectele lor atunci când sunt singuri, se numește epistază sinergică. Situația opusă, când diferența de fitness a mutantului dublu față de tipul sălbatic este mai mică decât se aștepta din efectele celor două mutații unice, se numește epistază antagonică. [15] Prin urmare, pentru mutațiile dăunătoare, epistaza negativă este, de asemenea, sinergică, în timp ce epistaza pozitivă este antagonică invers, pentru mutațiile avantajoase, epistaza pozitivă este sinergică, în timp ce epistaza negativă este antagonică.

Termenul îmbunătățirea genetică este uneori folosit atunci când un mutant dublu (dăunător) are un fenotip mai sever decât efectele aditive ale mutanților unici. Uneori, epistaza pozitivă puternică este denumită de creaționiști drept o complexitate ireductibilă (deși majoritatea exemplelor sunt identificate greșit).

Semnează epistasis Edit

Semnează epistasis [22] apare atunci când o mutație are efectul opus atunci când este în prezența altei mutații. Acest lucru se întâmplă atunci când o mutație care este dăunătoare singură poate spori efectul unei mutații benefice. [17] De exemplu, un creier mare și complex este o risipă de energie fără o gamă de organe ale simțurilor, dar organele simțului sunt făcute mai utile de un creier mare și complex care poate prelucra mai bine informațiile. Dacă un peisaj de fitness nu are epistazie de semn, atunci se numește neted.

La cel mai extrem epistaza semnului reciproc [23] apare atunci când două gene dăunătoare sunt benefice atunci când sunt împreună. De exemplu, producerea unei toxine singure poate ucide o bacterie, iar producerea unui exportator de toxine singur poate irosi energie, dar producerea ambelor poate îmbunătăți starea de sănătate prin uciderea organismelor concurente. Dacă un peisaj de fitness are epistazie de semn, dar nu există epistoză de semn reciproc, atunci se numește semisooth. [24]

Epistaza semnului reciproc duce, de asemenea, la suprimarea genetică prin care două mutații dăunătoare sunt mai puțin dăunătoare împreună decât una singură, adică una compensează pe cealaltă. Acest termen poate aplica, de asemenea, epistaza semnului în cazul în care mutantul dublu are un fenotip intermediar între cele ale mutanților unici, caz în care fenotipul mutant unic mai sever este suprimat de cealaltă mutație sau condiție genetică. De exemplu, într-un organism diploid, un fenotip mutant hipomorf (sau parțial de pierdere a funcției) poate fi suprimat prin eliminarea unei copii a unei gene care acționează opus în aceeași cale. În acest caz, a doua genă este descrisă ca un „supresor dominant” al mutantului hipomorf „dominant” deoarece efectul este văzut atunci când este prezentă o copie de tip sălbatic a genei supresoare (adică chiar și într-un heterozigot). Pentru majoritatea genelor, fenotipul mutației supresoare heterozigote în sine ar fi de tip sălbatic (deoarece majoritatea genelor nu sunt insuficiente haplo), astfel încât fenotipul dublu mutant (suprimat) este intermediar între cele ale mutanților singulari.

În epistaza semnelor non-reciproce, aptitudinea mutantului se află în mijlocul efectelor extreme observate în epistaza semnului reciproc.

Când două mutații sunt viabile singure, dar letale în combinație, se numește Letalitate sintetică sau necomplementare neconectată. [25]

Organisme haploide Editează

Într-un organism haploid cu genotipuri (la doi loci) ab, Ab, aB sau AB, ne putem gândi la diferite forme de epistază ca afectând magnitudinea unui fenotip la mutație individual (Ab și aB) sau în combinație (AB).

Tipul de interacțiune ab Ab aB AB
Fără epistază (aditiv) 0 1 1 2 AB = Ab + aB + ab
Epistază pozitivă (sinergică) 0 1 1 3 AB & gt Ab + aB + ab
Epistază negativă (antagonică) 0 1 1 1 AB & lt Ab + aB + ab
Semnează epistasis 0 1 -1 2 AB are semn opus Ab sau aB
Epistazie de semn reciproc 0 -1 -1 2 AB are semn opus Ab și aB

Organisme diploide Edit

Epistaza în organismele diploide se complică și mai mult prin prezența a două copii ale fiecărei gene. Epistaza poate apărea între loci, dar în plus, pot apărea interacțiuni între cele două copii ale fiecărui locus din heterozigoti. Pentru un sistem cu două locusuri, două alele, există opt tipuri independente de interacțiune genetică. [26]

Aditiv A locus Locus B aditiv Dominanta Un locus Dominanta B locus
aa aA AA aa aA AA aa aA AA aa aA AA
bb 1 0 –1 bb 1 1 1 bb –1 1 –1 bb –1 –1 –1
bB 1 0 –1 bB 0 0 0 bB –1 1 –1 bB 1 1 1
BB 1 0 –1 BB –1 –1 –1 BB –1 1 –1 BB –1 –1 –1
Aditiv prin Epistază aditivă Aditiv prin Epistasis de dominație Dominația prin Epistasis aditiv Dominație prin dominanță Epistasis
aa aA AA aa aA AA aa aA AA aa aA AA
bb 1 0 –1 bb 1 0 –1 bb 1 –1 1 bb –1 1 –1
bB 0 0 0 bB –1 0 1 bB 0 0 0 bB 1 –1 1
BB –1 0 1 BB 1 0 –1 BB –1 1 –1 BB –1 1 –1

Editare aditivitate

Acesta poate fi cazul când mai multe gene acționează în paralel pentru a obține același efect. De exemplu, atunci când un organism are nevoie de fosfor, mai multe enzime care descompun diferite componente fosforilate din mediu pot acționa aditiv pentru a crește cantitatea de fosfor disponibilă organismului. Cu toate acestea, vine inevitabil un punct în care fosforul nu mai este factorul limitativ pentru creștere și reproducere și astfel îmbunătățirile ulterioare ale metabolismului fosforului au un efect mai mic sau deloc (epistază negativă). Unele seturi de mutații din gene s-au dovedit, de asemenea, că sunt aditive. [27] Se consideră acum că aditivitatea strictă este excepția, mai degrabă decât regula, deoarece majoritatea genelor interacționează cu sute sau mii de alte gene. [18] [19]

Epistasis între gene Edit

Epistaza din genomul organismelor apare datorită interacțiunilor dintre genele din genom. Această interacțiune poate fi directă dacă genele codifică proteine ​​care, de exemplu, sunt componente separate ale unei proteine ​​cu mai multe componente (cum ar fi ribozomul), inhibă activitatea reciprocă sau dacă proteina codificată de o genă o modifică pe cealaltă (cum ar fi prin fosforilare). Alternativ, interacțiunea poate fi indirectă, în cazul în care genele codifică componentele unei căi metabolice sau a unei rețele, a unei căi de dezvoltare, a unei căi de semnalizare sau a unei rețele de factori de transcripție. De exemplu, gena care codifică enzima care sintetizează penicilina nu are nici un folos unei ciuperci fără enzimele care sintetizează precursorii necesari în calea metabolică.

Epistasis în cadrul genelor Edit

La fel cum mutațiile din două gene separate pot fi neaditive dacă acele gene interacționează, mutațiile din doi codoni dintr-o genă pot fi neaditive. În genetică, aceasta se numește uneori complementare intragenică când o mutație dăunătoare poate fi compensată de o a doua mutație în cadrul genei respective. Acest lucru se întâmplă atunci când aminoacizii dintr-o proteină interacționează. Datorită complexității plierii și activității proteinelor, mutațiile aditive sunt rare.

Proteinele sunt ținute în structura lor terțiară de o rețea internă distribuită de interacțiuni cooperative (hidrofobe, polare și covalente). [28] Interacțiunile epistatice apar ori de câte ori o mutație modifică mediul local al unui alt reziduu (fie prin contactarea directă a acestuia, fie prin inducerea modificărilor în structura proteinei). [29] De exemplu, într-o punte disulfurică, o singură cisteină nu are efect asupra stabilității proteinelor până când o secundă este prezentă în locația corectă, moment în care cele două cisteine ​​formează o legătură chimică care îmbunătățește stabilitatea proteinei. [30] Acest lucru ar fi observat ca epistază pozitivă în cazul în care varianta cu dublă cisteină a avut o stabilitate mult mai mare decât oricare dintre variantele cu o singură cisteină. Dimpotrivă, atunci când sunt introduse mutații dăunătoare, proteinele prezintă deseori robustețe mutațională prin care, pe măsură ce interacțiunile stabilizatoare sunt distruse, proteina funcționează în continuare până când atinge un anumit prag de stabilitate, moment în care mutațiile mai destabilizante au efecte nocive mari, deoarece proteina nu se mai poate plia. Acest lucru duce la epistază negativă, prin care mutațiile care au un efect mic au un efect mare și dăunător împreună. [31] [32]

În enzime, structura proteinelor orientează câțiva aminoacizi cheie în geometrii precise pentru a forma un sit activ pentru a efectua chimia. [33] Întrucât aceste rețele active de site necesită frecvent cooperarea mai multor componente, mutarea oricăreia dintre aceste componente compromite masiv activitatea, astfel mutarea unei a doua componente are un efect relativ minor asupra enzimei deja inactivate. De exemplu, eliminarea oricărui membru al triadei catalitice a multor enzime va reduce activitatea la niveluri suficient de scăzute încât organismul să nu mai fie viabil. [34] [35] [36]

Epistază heterozigotică Edit

Organismele diploide conțin două copii ale fiecărei gene. Dacă acestea sunt diferite (heterozigoți / heteroalelici), cele două copii diferite ale alelei pot interacționa între ele pentru a provoca epistază. Aceasta se numește uneori complementare alelică, sau complementare interalelică. Poate fi cauzată de mai multe mecanisme, de exemplu transvecția, în care acționează un amplificator dintr-o alelă trans pentru a activa transcrierea de la promotorul celei de-a doua alele. Alternativ, trans-îmbinarea a două molecule de ARN nefuncționale poate produce un ARN unic, funcțional. În mod similar, la nivelul proteinelor, proteinele care funcționează ca dimeri pot forma un heterodimer compus dintr-o proteină din fiecare genă alternativă și pot prezenta proprietăți diferite pentru homodimerul uneia sau ambelor variante.

Peisaje de fitness și evoluție Edit

În genetică evolutivă, semnul epistazei este de obicei mai semnificativ decât magnitudinea epistazei. Acest lucru se datorează faptului că epistaza cu magnitudine (pozitivă și negativă) afectează pur și simplu modul în care mutațiile benefice sunt împreună, totuși epistaza semnelor afectează dacă combinațiile de mutații sunt benefice sau dăunătoare. [10]

Un peisaj de fitness este o reprezentare a fitnessului în care toate genotipurile sunt dispuse în spațiu 2D, iar fitnessul fiecărui genotip este reprezentat de înălțime pe o suprafață. Este frecvent utilizată ca metaforă vizuală pentru înțelegerea evoluției ca proces de deplasare în sus de la un genotip la următorul, apropiat, genotip mai potrivit. [18]

Dacă toate mutațiile sunt aditive, ele pot fi dobândite în orice ordine și oferă totuși o traiectorie continuă de urcare. Peisajul este perfect neted, cu un singur vârf (maxim global) și toate secvențele pot evolua în sus către el prin acumularea de mutații benefice in orice ordine. În schimb, dacă mutațiile interacționează între ele prin epistază, peisajul de fitness devine accidentat, deoarece efectul unei mutații depinde de fundalul genetic al altor mutații. [37] În cele mai extreme cazuri, interacțiunile sunt atât de complexe încât fitness-ul este „necorelat” cu secvența genică, iar topologia peisajului este aleatorie. Acesta este denumit un peisaj de fitness robust și are implicații profunde pentru optimizarea evoluției organismelor. Dacă mutațiile sunt dăunătoare într-o combinație, dar benefice în alta, genotipurile cele mai potrivite pot fi accesate numai prin mutații acumulate într-o ordine specifică. Acest lucru face mai probabil ca organismele să se blocheze la maximele locale în peisajul de fitness, dobândind mutații în ordinea „greșită”. [32] [38] De exemplu, o variantă a β-lactamazei TEM1 cu 5 mutații este capabilă să scindeze cefotaxima (un antibiotic de a treia generație). [39] Cu toate acestea, din cele 120 de căi posibile către această variantă cu 5 mutanți, doar 7% sunt accesibile evoluției pe măsură ce restul a trecut prin văile de fitness unde combinația de mutații reduce activitatea. În schimb, s-a demonstrat că schimbările din mediu (și, prin urmare, forma peisajului de fitness) oferă scăpare de maximele locale. [32] În acest exemplu, selecția în medii cu antibiotice în schimbare a dus la o „mutație gateway” care a interacționat epistatic într-o manieră pozitivă cu alte mutații de-a lungul unei căi evolutive, traversând efectiv o vale de fitness. Această mutație gateway a atenuat interacțiunile epistatice negative ale altor mutații benefice individual, permițându-le să funcționeze mai bine în concert. Prin urmare, mediile sau selecțiile complexe pot ocoli maximele locale găsite în modele presupunând o selecție pozitivă simplă.

Epistaza ridicată este de obicei considerată un factor constrângător asupra evoluției, iar îmbunătățirile unei trăsături foarte epistatice sunt considerate a avea o evoluție mai mică. Acest lucru se datorează faptului că, în orice context genetic dat, foarte puține mutații vor fi benefice, chiar dacă multe mutații ar putea avea nevoie să apară pentru a îmbunătăți în cele din urmă trăsătura. Lipsa unui peisaj lin face ca evoluția să fie mai dificilă pentru a accesa vârfurile de fitness. În peisaje extrem de accidentate, văile de fitness blochează accesul la anumite gene și chiar dacă există creste care permit accesul, acestea pot fi rare sau prohibitive. [40] Mai mult, adaptarea poate muta proteinele în regiuni mai precare sau mai accidentate ale peisajului de fitness. [41] Aceste „teritorii de fitness” schimbătoare pot acționa pentru a încetini evoluția și ar putea reprezenta compromisuri pentru trăsăturile adaptative.

Frustrarea evoluției adaptive de peisajele robuste de fitness a fost recunoscută ca o forță potențială pentru evoluția evoluției. Michael Conrad, în 1972, a fost primul care a propus un mecanism pentru evoluția evolutivității, observând că o mutație care netezea peisajul de fitness din alte locații ar putea facilita producerea de mutații avantajoase și autostopul împreună cu acestea. [42] [43] Rupert Riedl în 1975 a propus că noile gene care produc aceleași efecte fenotipice cu o singură mutație ca și alți loci cu epistazie de semn reciproc ar fi un mijloc nou de a atinge un fenotip altfel prea puțin probabil să apară prin mutație. [44] [45]

Peisajele robuste și epistatice de fitness afectează și traiectoriile evoluției. Când o mutație are un număr mare de efecte epistatice, fiecare mutație acumulată schimbă drastic setul de mutații benefice disponibile. Prin urmare, traiectoria evolutivă urmată depinde în mare măsură de mutațiile timpurii care au fost acceptate. Astfel, repetările evoluției de la același punct de plecare tind să divergă spre maxime locale diferite, mai degrabă decât să convergă către un singur maxim global, așa cum ar face într-un peisaj lin, aditiv. [46] [47]

Evoluția sexului Edit

Epistaza negativă și sexul sunt considerate a fi intim corelate. Experimental, această idee a fost testată prin utilizarea simulărilor digitale ale populațiilor asexuale și sexuale. De-a lungul timpului, populațiile sexuale se îndreaptă spre epistază mai negativă sau scăderea fitnessului prin două alele care interacționează. Se crede că epistaza negativă permite eliminarea eficientă a populațiilor care poartă mutațiile dăunătoare care interacționează. Acest lucru elimină acele alele din populație, rezultând o populație mai potrivită. Această ipoteză a fost propusă de Alexey Kondrashov și este uneori cunoscută sub numele de ipoteza mutației deterministe [48] ​​și a fost, de asemenea, testat folosind rețele genetice artificiale. [20]

Cu toate acestea, dovezile acestei ipoteze nu au fost întotdeauna simple și modelul propus de Kondrashov a fost criticat pentru asumarea parametrilor de mutație departe de observațiile din lumea reală. [49] În plus, în acele teste care au folosit rețele genetice artificiale, epistaza negativă se găsește numai în rețelele conectate mai dens, [20] în timp ce dovezile empirice indică faptul că rețelele genetice naturale sunt slab conectate [50], iar teoria arată că selecția pentru robustețea va favoriza rețele mai puțin conectate și minim complexe. [50]

Analiza regresiei Edit

Genetica cantitativă se concentrează pe varianța genetică datorată interacțiunilor genetice. Orice două interacțiuni locus la o anumită frecvență genetică pot fi descompuse în opt efecte genetice independente folosind o regresie ponderată. În această regresie, cele două efecte genetice locus observate sunt tratate ca variabile dependente, iar efectele genetice „pure” sunt utilizate ca variabile independente. Deoarece regresia este ponderată, partiția dintre componentele varianței se va schimba în funcție de frecvența genei. Prin analogie, este posibil să se extindă acest sistem la trei sau mai mulți loci sau la interacțiuni citonucleare [51]

Cicluri duble mutante Editați

Când se testează epistaza într-o genă, mutageneza direcționată către situs poate fi utilizată pentru a genera diferite gene, iar produsele proteice ale acestora pot fi testate (de exemplu, pentru stabilitate sau activitate catalitică). Aceasta se numește uneori ciclu dublu mutant și implică producerea și testarea proteinei de tip sălbatic, a celor doi mutanți simpli și a mutantului dublu. Epistaza este măsurată ca diferență între efectele mutațiilor împreună față de suma efectelor individuale ale acestora. [52] Aceasta poate fi exprimată ca o energie liberă de interacțiune. Aceeași metodologie poate fi utilizată pentru a investiga interacțiunile dintre seturi mai mari de mutații, dar toate combinațiile trebuie produse și testate. De exemplu, există 120 de combinații diferite de 5 mutații, dintre care unele sau toate pot prezenta epistază.

Analiza cuplării statistice Edit

Predicție calculațională Edit

Au fost dezvoltate numeroase metode de calcul pentru detectarea și caracterizarea epistazei. Multe dintre acestea se bazează pe învățarea automată pentru a detecta efecte non-aditive care ar putea fi ratate de abordări statistice, cum ar fi regresia liniară. De exemplu, reducerea dimensionalității multifactoriale (MDR) a fost concepută special pentru detectarea neparametrică și fără model a combinațiilor de variante genetice care sunt predictive pentru un fenotip, cum ar fi starea bolii la populațiile umane. [53] [54] Mai multe dintre aceste abordări au fost revizuite pe larg în literatura de specialitate. [55] Chiar mai recent, s-a arătat că metodele care utilizează cunoștințe din informatică teoretică (transformarea Hadamard [56] și detectarea comprimată [57] [58]) sau inferența maximă a probabilității [59] s-au dovedit a distinge efectele epistatice de cele generale liniaritatea în structura hărții genotip-fenotip, [60] în timp ce alții au folosit analiza supraviețuirii pacienților pentru a identifica non-liniaritatea. [61]


Discuţie

Am prezentat HOPS, un cadru pentru punctarea pleiotropiei orizontale în variația genetică umană. Spre deosebire de analizele anterioare, cadrul nostru distinge în mod explicit între pleiotropia orizontală și pleiotropia verticală sau cauzalitatea biologică. După aplicarea HOPS la 372 de trăsături medicale moștenite de la Biobank-ul din Marea Britanie, am făcut următoarele observații: (1) pleiotropia orizontală este omniprezentă și răspândită pe tot genomul (2) pleiotropia orizontală este condusă de poligenicitatea extremă a trăsăturilor (3) pleiotropia orizontală este îmbogățit semnificativ în regiuni transcrise activ și regiuni active de reglare și este corelat cu numărul de gene și țesuturi pentru care varianta este un eQTL (4) există mii de loci care prezintă niveluri extreme de pleiotropie orizontală, dintre care majoritatea nu au anterior asociațiile raportate și (5) loci pleiotrope sunt îmbogățite în trăsături complexe specifice, inclusiv indicele de masă corporală, înălțimea și schizofrenia. Aceste constatări sunt în mare măsură consistente între amploarea scorului pleiotropiei Pm și numărul de trăsături scor Pn, deși observăm unele diferențe în care unele variante sunt asociate în primul rând cu (

_m ^ < mathrm> ) dar nu (

_n ^ < mathrm> ). Acest lucru indică faptul că aceste semnale sunt conduse de loci care influențează un număr mare de trăsături și au efecte combinate relativ mari, iar în al doilea rând de loci care au efecte combinate mari, dar influențează doar o mână de trăsături fiecare, cu contribuție minimă din loci care influențează un număr mare de trăsături, dar au efecte combinate mici. În schimb, după aplicarea corecției pentru poligenicitate, observăm doar variante semnificative pentru (

_n ^ P ), dar nu pentru (

_m ^ P ). Acest lucru indică faptul că, deși există loci de control master pleiotropic orizontal care afectează mai multe trăsături decât ne-am aștepta de la suprapunerea aleatorie a mai multor trăsături foarte poligenice, efectul general al acestor loci nu este considerabil mai mare decât ne-am aștepta.

Această analiză este permisă de tehnica de asociere a trăsăturilor de albire pentru a elimina corelațiile dintre trăsături. Acest lucru ne permite să numărăm efectele pleiotropice într-un mod mai obiectiv și sistematic, spre deosebire de selectarea manuală a trăsăturilor supuse independent de numărat sau gruparea manuală a trăsăturilor în blocuri independente. Cu toate acestea, vine cu trei limitări majore în comparație cu aceste abordări. În primul rând, este oarecum mai dificil de spus care sunt trăsăturile specifice care conduc un semnal de pleiotropie la un anumit locus. Trăsăturile noastre albite sunt combinații de trăsături observate reale și nu corespund neapărat unor trăsături biologice specifice de interes. Cu toate acestea, este relativ ușor să inspectați statisticile sumare GWAS de intrare pentru o anumită variantă de interes pentru a vedea cu ce trăsături este asociat. Mai mult, din moment ce loci pleiotropici sunt, prin definiție, asociați cu o secțiune transversală mare de trăsături, este puțin probabil ca acest tip de inspecție să fie foarte informativ cu privire la trăsături specifice. În al doilea rând, procedura de albire are proprietatea contraintuitivă că o variantă care are un efect restrâns asupra unei singure trăsături fără a afecta și trăsăturile corelate poate părea a fi foarte pleiotropă. De exemplu, dacă o variantă a avut un efect puternic de creștere a riscului asupra bolii coronariene (CAD), dar niciun efect asupra oricăruia dintre factorii de risc cunoscuți în amonte de CAD (cum ar fi nivelul lipidelor din sânge sau adipozitatea) sau oricare dintre consecințele din aval cunoscute de CAD (cum ar fi biomarkeri inflamatori sau creșterea mortalității), o astfel de variantă ar apărea ca fiind foarte pleiotropă în analiza noastră. Analiza noastră ar interpreta varianta ca o creștere a riscului de CAD în timp ce suprimă acești factori din amonte și din aval. Considerăm că acest tratament este adecvat, oricât de contraintuitiv. Indiferent, aceste tipuri de efecte izolate sunt destul de rare: în setul nostru de date de 372 de trăsături moștenite de la Biobankul din Marea Britanie, doar 6% din variante (42.684 din 767.057) ating semnificația la nivelul genomului doar pentru o singură trăsătură. Într-adevăr, este puțin probabil prin definiție că o variantă este asociată cu o singură trăsătură dintr-un set de trăsături corelate, deoarece ne calculăm corelațiile din statistici de asociere observate. În al treilea rând, presupunem că toate efectele genetice sunt aditive și independente și nu modelăm episteza sau alte arhitecturi genetice mai complexe.

Rezultatele noastre sunt în concordanță cu mai multe studii recente care au găsit pleiotropie abundentă în genom [2, 8, 9, 26, 27]. HOPS face un pas mai departe decât multe dintre aceste studii, eliminând în mod explicit pleiotropia verticală dintre trăsături, care sunt indicative ale relațiilor biologice fundamentale dintre trăsături [8, 24, 28]. Mai mult, studiul actual a evaluat pleiotropia orizontală în variația genetică a omului la nivelul genomului, în timp ce studiile anterioare s-au concentrat doar pe un subset mic de variante asociate bolii identificate din GWAS. Rezultatele noastre sugerează, prin urmare, că există o complexitate substanțială și eterogenitate în arhitectura genetică a trăsăturilor individuale.

Descoperirile noastre au mai multe implicații importante pentru domeniul geneticii umane. First, our observation of ubiquitous horizontal pleiotropy is problematic for Mendelian randomization (MR) methods, which assumes horizontal pleiotropy to be absent. Recent developments in the field of MR include methods that account for horizontal pleiotropy explicitly [24, 28, 29] our results reinforce the importance of these methods. The presence of widespread horizontal pleiotropy suggests that single-instrument methods that independently account for every variant, each of which presumably has pleiotropic effects on many different distinct traits, should be considered in addition to multi-instrument methods for MR, which collapse many variants into a single polygenic score for analysis, and therefore treat all variants equivalently.

Second, our results appear to support the “network pleiotropy” hypothesis of Boyle, Li, and Pritchard [16], which proposes widespread pleiotropy driven by small perturbations of densely connected functional networks, where any perturbation in a relevant cell type will have at least a small effect on all phenotypes affected by that cell type. A subsequent paper detailed a more specific mechanism, where causal effects are driven by many biological components that are only indirectly related to the phenotype itself [30]. Many of the functional enrichments we observe, including transcription factors, cytoskeleton, and intracellular signaling cascades, represent components that can plausibly influence a wide variety of cell types and processes, providing evidence for this model over one where a specific biological component is largely responsible for pleiotropy. The fact that the magnitude of pleiotropy score Pm and the number of traits score Pn give largely consistent results also supports this model, where a larger biological effect in a given tissue will perturb a greater number of phenotypes relevant to that tissue, although we note that some variants have high magnitude of pleiotropy score Pm and low number of traits score Pn, which may represent a small class of variants that has large biological effects without perturbing a large number of phenotypes.

While our results largely support this network pleiotropy hypothesis, we have also demonstrated an alternate view of horizontal pleiotropy in the context of highly polygenic causation. In our simulations, introducing extreme polygenicity at the levels suggested by these papers inherently results in high levels of horizontal pleiotropy detectable by our score, independent of any assumptions about the mechanism of pleiotropy or of polygenicity. Indeed, our null hypothesis of no horizontal pleiotropy, that 5% of the genome is independently causal to each trait with P < 0.05, is trivially rejected when a single trait is influenced by an unexpectedly large fraction of the genome. This means that, on some level, widespread horizontal pleiotropy in human genetic variation is simply a logical consequence of widespread polygenicity of human traits, regardless of the specific mechanism of either. In simple terms, the more loci are associated with each trait, the more chances there are for associations with multiple traits to overlap. Supporting this result, we find that controlling for the polygenic architecture of the input traits significantly attenuates our signal of pleiotropy, as does restricting to oligogenic traits. It may be the case that horizontal pleiotropy is only truly widespread among the most complex and polygenic subset of human traits.


Polygenic Inheritance

Some human characteristics, such as height, eye color, and hair color, don’t come in just a few distinct forms. Instead, they vary in small gradations, forming a spectrum or continuum of possible phenotypes. Features like these are called quantitative characters, and they’re typically controlled by multiple genes (often, many genes), each of which contributes to the overall phenotype. For example, although there are two major eye color genes, there are at least 14 additional genes that play roles in determining a person’s exact eye color [2] .

Looking at a real example of a human polygenic trait would get complicated, largely because we’d have to keep track of tens, or even hundreds, of different allele pairs. However, we can use an example involving the color of wheat kernels to see how Mendelian inheritance of multiple genes (plus a little incomplete dominance of alleles) can produce a broad spectrum of phenotypes [3] . In this example, there are three genes that make reddish pigment in wheat kernels, which we’ll call A, B, și C. Each comes in two alleles, one of which makes a unit of pigment (the capital-letter allele) and one of which does not make any pigment (the lowercase allele). Astfel, aa genotype would contribute zero units of pigment, the Aa genotype would contribute one unit, and the AA genotype would contribute two—basically, a form of incomplete dominance.

Now, let’s imagine that two plants heterozygous for all three genes (AaBbCc) were crossed to one another (or, equivalently, allowed to self-fertilize). Each of the parent plants would have three units of pigment, or pinkish kernels. Their offspring, however, could display seven different categories of phenotypes, ranging from zero units of pigment (aabbcc) and pure white kernels to six units of pigment (AABBCC) and dark red kernels, with the intermediate phenotypes being most common.

This example illustrates how we can get a spectrum of slightly different phenotypes (something approaching continuous variation) with just three genes whose alleles display incomplete dominance. It’s not hard to imagine that, as we increased the number of genes involved, we’d be able to get even finer variations in color, or in another trait such as height. Real polygenic traits aren’t usually quite this clean and simple. (For instance, genes may make unequal contributions to the phenotype, alleles may or may not display incomplete dominance, and there may be non-additive interactions between genes.) However, the basic idea—that multiple genes obeying Mendelian rules can produce a spectrum of finely differing phenotypes—holds true for human traits such as skin and eye color.

PRactice Questions

We’ve learned about polygenic inheritance and continuous variation. Just what is the difference between these two types of inheritance?


Mechanisms of Inheritance

Environmental and Epigenetic Factors

Neural tube defects are multifactorial traits, reflecting a genetic predisposition that is polygenic, with a threshold beyond which individuals are at risk of developing the malformation if environmental factors also predispose. The dietary intake of folic acid by women tends to protect their fetuses against neural tube defects. Many other examples exist that correlate exposure to environmental factors during critical periods of development with adverse outcomes. Retinoic acid embryopathy and gestational diabetes are two additional examples. Others are included in later discussions.

Biochimie

Folic Acid

Folic acid is a vitamin, a water-soluble precursor to tetrahydrofolate. It plays a key role in one-carbon metabolism and the transfer of one-carbon groups. This makes it essential for purine and pyrimidine biosynthesis as well as for the metabolism of several amino acids. It is also important for the regeneration of S-adenosylmethionine, known as the “universal methyl donor.”

Folate deficiency is the most common vitamin deficiency in the United States, presenting clinically as megaloblastic anemia. However, the group most likely to be deficient in folate is women of childbearing age, whose deficiency should be treated. Folic acid prevents neural tube defects and is recommended for all women prior to conception and throughout pregnancy in doses ranging from 0.4 to 4.0 mg/day.

Epigenetic factors are those heritable changes that occur without a change in the DNA sequence. Imprinting is one of the major mechanisms contributing to epigenetics the other is histone acetylation. In the cases of Prader-Willi and Angelman syndromes, described above, the sequence of an allele may be normal but the presence of methylation in the form of parent-specific patterns determines whether the gene is expressed or not. The presence of two alleles from a parent with imprinted regions of chromosome 15, as in uniparental disomy, has clinical consequences even though there is no deletion or mutation.

Other studies of epigenetic factors, such as diet, stress, and environmental toxins, are demonstrating that such factors can have profound effects on offspring even two generations after the event. Diet, stress, and environmental toxins have long been considered environmental factors, but only more recently have effects been recognized beyond the generation in which they are identified. For example, studies of families who survived winters of famine demonstrate that their children and grandchildren live significantly longer than children and grandchildren of individuals who had experienced an overabundance of food in the winter and developed gluttony in a single season. Other studies show that men who smoke as prepubertal boys have sons with significantly higher body mass indices, suggesting they will be at higher risk for obesity and other health problems as adults, which can lead to shorter life spans.


Artificial Selection Response due to Polygenic Adaptation from a Multilocus, Multiallelic Genetic Architecture

The ability of a population to adapt to changes in their living conditions, whether in nature or captivity, often depends on polymorphisms in multiple genes across the genome. In-depth studies of such polygenic adaptations are difficult in natural populations, but can be approached using the resources provided by artificial selection experiments. Here, we dissect the genetic mechanisms involved in long-term selection responses of the Virginia chicken lines, populations that after 40 generations of divergent selection for 56-day body weight display a 9-fold difference in the selected trait. In the F15 generation of an intercross between the divergent lines, 20 loci explained >60% of the additive genetic variance for the selected trait. We focused particularly on fine-mapping seven major QTL that replicated in this population and found that only two fine-mapped to single, bi-allelic loci the other five contained linked loci, multiple alleles or were epistatic. This detailed dissection of the polygenic adaptations in the Virginia lines provides a deeper understanding of the range of different genome-wide mechanisms that have been involved in these long-term selection responses. The results illustrate that the genetic architecture of a highly polygenic trait can involve a broad range of genetic mechanisms, and that this can be the case even in a small population bred from founders with limited genetic diversity.

Cuvinte cheie: epistasis genetic architecture genetic variation multiallelic multilocus polygenic adaptation.


What Is Epistasis? (cu poze)

Epistasis is a term used in the field of genetics and is defined as an occurrence where one gene or more somehow changes or “masks” the expression of another gene. In these cases, the gene whose traits are not expressed is called a “hypostatic” gene, while the other genes whose traits have surfaced are called “epistatic” genes. In the theory of evolution and natural selection, epistasis is often considered a mutation and is included as an important factor in measuring a species’ biological “fitness” or its capability to survive. The word is made up of two Greek words, “epi” and “stasis,” and literally means “a stoppage.”

The concepts of epistasis and dominance may sometimes be used interchangeably, as both are similar in masking a phenotype, or a certain physical characteristic of a species. The difference, however, is that the latter concept is an interaction between two alleles, which are located in the same gene, but the former concept is an interaction of two altogether different mutant genes. Another significant difference is that dominance is not really a mutation, but is a natural process of how an offspring inherits genes from its parent. Epistasis, however, is a genetic interaction where all involved genes are considered “mutants,” thus a “double mutation” occurs.

A simple example of how epistasis modifies a genetic trait can be seen in a horse’s red coat color, which is actually produced by a mutation in a certain gene. If the horse inherits two of these mutated genes, the red color will be maintained but the shade will either be lighter or darker. A masking effect of an epistatic interaction, on the other hand, can be observed when a person inherits both albinism and redheadedness, both of which are also mutations. A person may not experience having red hair as the albinism would “mask” the color and the body would not produce any pigment, including in the hair.

The fact that epistasis is a double mutation does not necessarily mean that it does not happen as often to humans in fact, some geneticists believe that the phenomena may cause some diseases, such as Alzheimer’s disease. In the 1990s, scientists discovered that the gene “apolipoprotein E4” increased a person’s risk of having the disease, but not all carriers acquire it, leading scientists to believe there may be other genes responsible. In the late 2000s, scientists found that apolipoprotein E4 was strongly interacting with three other genes, resulting in worse effects from Alzheimer’s. Epistasis has also been observed in patients with adult-onset diabetes, as well as in autism and cardiovascular diseases. As a result, several studies have suggested that treatments specifically targeting associated genes may effectively prevent and inhibit some diseases.


Summary and Future Directions

In this review, we report some recent progress in understanding fast polygenic adaptation. In Jain and Stephan (2015, 2017), we studied a quantitative genetic model of adaptation with explicit reference to population genetics. Our analysis shows that fast polygenic adaptation may be caused by two qualitatively very different mechanisms: strong positive directional selection (leading to selective sweeps) at a few loci of large effects or subtle frequency shifts of alleles at many loci of small effects. Furthermore, combinations of these basic processes may also lead to rapid adaptation.

However, there are several caveats that might question the generality of our conclusions and need to be addressed in future studies. We considered only a single quantitative trait, which is controlled by a finite number of diallelic loci. Thereby, we ignored the findings of association studies that selection affecting one trait may often affect many other traits (pleiotropy) ( Boyle et al. 2017). Furthermore, we neglected dominance and epistasis, so that the trait is determined additively. The recombination rate between loci is assumed to be high relative to selection so that there is linkage equilibrium between loci and the mutations between the two loci occur at equal rates. Based on these assumptions, the ODEs for the allele frequency changes at each locus could be formulated (cf. eq. 3). However, despite their relative simplicity, a solution of these ODEs that is valid for all times could not be obtained analytically. Only in the short-term phase, that is, in the time period in which the phenotypic mean reached a value close to the new optimum after a sudden environmental shift, the ODEs could be approximated by differential equations that take a form known for positive directional selection (but scaled by the distance from the new optimum). This generalized directional selection model could then be treated analytically.

Our analysis of this model revealed the aforementioned qualitatively different behavior of large- versus small-effect loci in the short-term phase after a sudden environmental change of the optimum. Perhaps the most interesting result of this treatment is that fast adaptation may occur for polygenic traits that are mostly determined by genes of small effects when the number of loci involved is sufficiently large (see eq. 5a). This result appears to contradict the notion that selective sweeps are the predominant mode of fast adaptation ( Messer and Petrov 2013) since many phenotypic traits such as human height ( Visscher 2008 Turchin et al. 2012 Robinson et al. 2015 Field et al. 2016) may be highly polygenic.

Relaxing the aforementioned assumptions of the model is challenging. In particular, modeling the action of selection on multiple traits appears to be difficult at present, despite the emerging literature on trait architecture in humans ( Boyle et al. 2017). Yet, a promising step in quantifying the effects of pleiotropy has recently been made by Simons et al. (2017) who analyzed a highly pleiotropic selection model at equilibrium. For some of the other assumptions, however, it should be possible to extend the analysis in a straightforward manner. For example, the symmetry assumption that the mutation rates between alleles in both directions are equal can readily be relaxed.

Another perhaps more important problem of our analysis is that in our model of rapid polygenic adaptation, we made the unrealistic assumption that populations are infinitely large and neglected the effects of genetic drift and demography. However, both likely play an important role for populations undergoing sudden environmental shifts. For instance, after an environmental change a small part of the population may enter a new habitat while the parental population remains in the previous environment ( Innan and Kim 2008). The derived population may thereby undergo a population size reduction (bottleneck). It is therefore important to study polygenic selection for populations that are finite in size ( Bod’ová et al. 2016 Franssen et al. 2017) and may undergo size changes in time.

Concerning applications of the theory developed here, in the case of mostly large effects, it is possible to resort to the methods that have been developed for sweep detection in the case of individual genes such as SweepFinder ( Nielsen et al. 2005) or SweeD ( Pavlidis et al. 2013), which correct for the effects of drift and demography. However, when most effects are small, new methods need to be designed that analyze small allelic frequency shifts for populations of varying size. It is expected that under the joint action of selection and genetic drift allele frequencies at small-effect loci do not change simultaneously in the same direction (as in the deterministic model discussed earlier), since drift tends to drive intermediate allele frequencies toward zero or one ( Pavlidis et al. 2012). This, however, may reduce the power of tests of polygenic selection considerably and needs to be explored in detail to obtain rough estimates of the number of trait-associated SNPs required for the tests.


Priveste filmarea: Structura cromozom, ADN - CLASA a VIII-a -programa noua (Ianuarie 2022).