Informație

Ce este o ștergere 21q21?


Citesc o lucrare de jurnal despre relația dintre proteina NCAM2 și autism și am întâlnit următoarea afirmație:

Raportăm trei pacienți afectați de tulburări de neurodezvoltare și care conțin deleții 21q21 care implică gena NCAM2.

Nu sunt sigur ce este o ștergere 21q21. Am citit că 21q se referă la brațul lung al cromozomului 21 și că 21q21 se referă la poziția 21 pe brațul lung al cromozomului 21. Cu toate acestea, ar fi o ștergere 21q21, referindu-se la această secțiune întreagă a cromozomului lipsă, această secțiune incluzând Gena NCAM2? Orice perspectivă este apreciată.


Două scenarii probabile.

Ștergerea interstițială. Mai probabil. Unde lipsește doar o mică parte internă a cromozomului. Este ca și cum ai apăsa „șterge” o perioadă în mijlocul unui document text.

Ștergerile de la sfârșitul cromozomului până la un moment dat.

Cromozomul 21 este cel mai mic, iar oamenii supraviețuiesc lipsind întreaga parte p a cromozomului, chiar până la capăt în banda 21 pe partea q.

Există articole mai recente decât cel pe care l-ați văzut, căutați pe google scholar ștergerea ncam2 și sortați după dată.

Articol Wikipedia.

https://en.wikipedia.org/wiki/Chromosome_21

Acest document de mai jos menționează cazuri specifice de ștergeri (severe) 21q21 (pagina 15).

https://www.rarechromo.org/media/information/Chromosome%2021/21q%20deletions%20FTNW.pdf


Aș sugera să analizăm mai mult nomenclatura cariotipului; este un pic cam ciudat. Iată o întrebare / răspuns asociată care îl pune în context.

Nu m-am uitat la hârtie în detaliu, dar în general ceea ce înseamnă este că lipsește o bucată mare de cromozom relevantă din punct de vedere citologic care se suprapune aproximativ cu bucata de cromozom pe care o găsim la banda 21 a cromozomului 21 (nu poziția 21). Rețineți că aceste citobande / cariotip / benzile G vizibile într-un cromozom răspândit la microscop, deci acestea sunt deleții destul de mari.

Privind metodele de hârtie, este clar că, în 2/3 cazuri, acestea au confirmat ștergerile examinând datele cariotipului (FISH / răspândirea cromozomilor):

Pentru cazul 2, confirmarea CNV și studiile parentale au fost efectuate prin metafazic și interfazic FISH pe leucocite folosind BAC RP11-43A6 (chr21: 18,414,905e18,567,253, hg19 build). Pentru cazul 3, confirmarea CNV a fost efectuată de cariotip în bandă G. Studiile parentale nu au fost disponibile.

Terminologia este destul de depășită acum, deoarece de obicei ne uităm la datele secvențelor din zilele noastre, care au avut mult o rezoluție mai mare, dar o mulțime de anomalii cromozomiale stereotipe poartă încă aceste nume confuze. Și a-l vedea pe un cromozom la microscop este în continuare standardul de aur pentru aceste evenimente cromozomiale mari.


Ce este o ștergere 21q21? - Biologie

Sindromul de deleție 22q11, care este cauzat de o deleție hemizigotă de 1,5 până la 3,0-megază în cromozomul 22q11.2, are o prevalență de la 1/2000 la 1/4000. Cu toate acestea, sindromul prezintă fenotipuri foarte variabile și, prin urmare, poate fi subestimat în rândul nou-născuților danezi. Pentru a stabili o incidență reală a delețiilor 22q11.2 între anumite manifestări, de exemplu, boli congenitale ale inimii, pe danezii selectați, a fost concepută o analiză de amplificare a sondei multiplexă ligatură dependentă (MLPA). Analiza a fost planificată să fie efectuată pe ADN extras din probe de pete de sânge uscate (DBSS) obținute din cardurile Guthrie colectate în timpul programelor de screening neonatal. Cu toate acestea, concentrația de ADN necesară pentru o analiză standard MLPA (20 ng) nu a putut fi atinsă din DBSS și a fost dezvoltat un nou design MLPA pentru a permite analiza cantităților limitate de ADN (2 ng). A fost raportat aici un studiu pilot care validează noul design MLPA utilizând nouă pacienți diagnosticați cu ștergerea 22q11.2 și 101 controale. Toate ștergerile au fost identificate folosind ADN extras din DBSS și nu au fost detectate variații ale numărului de copii în controale, rezultând o specificitate și sensibilitate de 100%. Prin urmare, se concluzionează că noul design al sondei MLPA este de succes și fiabil folosind cantități minime de ADN. Acest lucru permite utilizarea probelor DBSS într-un studiu retrospectiv al ștergerii 22q11.2 printre anumite manifestări asociate cu sindromul DiGeorge.


Cuprins

Simptomele recunoscute sunt: ​​[ este necesară citarea ]

  • Doar un set de gene pe cei doi cromozomi funcționează (haploinsuficiență)
  • Raza absentă a trombocitopeniei (sindrom TAR), în cazul unei deleții de clasa II
  • Probleme neurologico-psihiatrice: schizofrenie [2] [3] probleme de învățare a epilepsiei dizabilități cognitive - întârziere de dezvoltare ușoară până la moderată - ușoară până la moderată (repere precum șezutul, starea în picioare și mersul pe jos se desfășoară într-o perioadă ulterioară în copilărie) copiii prezintă un mers ataxic și cad jos mult
  • Dismorfism: aspect facial ușor neobișnuit perturbat creșterea malformații scheletice cap mic (microcefalie) frunte proeminentă nas bulbos ochi adânci degetele mari degetele largi strabism articulații foarte flexibile pseudoartroză claviculară [4] (clavicula nu se dezvoltă normal) ) o cută transversală suplimentară a celui de-al cincilea deget [4] (clasa II-ștergere)) probleme cu dezvoltarea vaginului (aplazie Mülleriană)
  • Ochii: cataracta
  • Anomalii cardiace și anomalii cardiovasculare (30% din cazuri): originea anormală a arterei coronare [4] (clasa II-ștergere)
  • Rinichi: rinichi lipsit sau rinichi plutitori
  • Cancer: neuroblastom [5]
  • Tulburări de somn

Nu este clar dacă lista simptomelor este completă. Se cunosc foarte puține informații despre sindrom. Sindromul poate avea efecte complet diferite asupra membrilor aceleiași familii.

O ștergere obișnuită este între 1,0-1,9Mb. Mefford afirmă că standardul pentru o ștergere este de 1,35Mb. [6] Cea mai mare ștergere observată la un om viu este de peste 5 Mb.

Meioza este procesul de divizare a celulelor la oameni. În meioză, perechile de cromozomi se împart și un reprezentant al fiecărei perechi merge la o celulă fiică. În acest fel, numărul de cromozomi va fi înjumătățit în fiecare celulă, în timp ce toate părțile de pe cromozom (gene) rămân, după ce au fost randomizate. Ce informații despre celula părinte ajunge în celula fiică este pur decisă din întâmplare. Pe lângă acest proces aleatoriu, există și un al doilea proces aleatoriu. În acest al doilea proces aleatoriu, ADN-ul va fi amestecat într-un mod în care piesele sunt omise (ștergere), adăugate (duplicare), mutate dintr-un loc în altul (translocare) și inversate (inversare). Acesta este un proces obișnuit, care duce la o variație de aproximativ 0,4% a ADN-ului. [ este necesară citarea ]

O problemă a celui de-al doilea proces aleatoriu este că pot apărea greșeli genetice. Datorită procesului de ștergere și duplicare, cromozomii care se reunesc într-o nouă celulă pot fi mai scurți sau mai lungi. Rezultatul acestei schimbări spontane în structura ADN-ului este o așa-numită variație a numărului de copii. Datorită variației numărului de copii, cromozomii de diferite dimensiuni pot fi combinați într-o celulă nouă. Dacă acest lucru se întâmplă în jurul concepției, rezultatul va fi o primă celulă a unui om cu o variație genetică. Acest lucru poate fi fie pozitiv, fie negativ. În cazuri pozitive, acest nou om va fi capabil de o abilitate specială care este evaluată pozitiv, de exemplu, în sport sau știință. În cazurile negative, trebuie să vă confruntați cu un sindrom sau o dizabilitate severă, ca în acest caz sindromul de deleție 1q21.1. [ este necesară citarea ]

Pe baza procesului meiotic, sindromul poate apărea în două moduri.

  1. o abatere spontană (o situație „de novo”): se reunesc doi cromozomi dintre care unul are o variație a numărului de copii ca urmare a procesului de meioză.
  2. un părinte este, fără să știe, purtătorul unui cromozom cu o variație a numărului de copii și îl transmite la concepție copilului, cu consecințe diferite pentru copil.

Datorită acestei amprente genetice, embrionul poate întâmpina probleme în dezvoltare în primele luni de sarcină. Aproximativ 20 până la 40 de zile după fertilizare, ceva nu merge bine în construcția părților corpului și a creierului, ceea ce duce la o reacție în lanț. [7]

Structura 1q21.1 Edit

Structura 1q21.1 este complexă. Zona are o dimensiune de aproximativ 6 Megabase (Mb) (de la 141,5 Mb la 147,9 Mb). În 1q21.1 există două zone în care pot fi găsite CNV: zona proximală sau zona TAR (144,1 până la 144,5) și zona distală (144,7 până la 145,9). Sindromul de deleție 1q21.1 se va găsi în mod obișnuit în zona distală, dar este posibilă o suprapunere cu zona TAR. 1q21.1 are repetări multiple ale aceleiași structuri (zonele cu aceeași culoare din imagine au structuri egale) Doar 25% din structură nu este duplicat. Există mai multe lacune în secvență. Nu există alte informații disponibile despre secvența ADN în aceste zone până acum. Decalajele reprezintă aproximativ 700 Kilobase. Gene noi sunt așteptate în goluri. Deoarece lacunele sunt încă un subiect de cercetare, este greu să găsești marcajele exacte de început și de sfârșit ale unei ștergeri. Zona 1q21.1 este una dintre cele mai dificile părți ale genomului uman de cartografiat. [ este necesară citarea ]

Datorită repetărilor din 1q21.1, există o șansă mai mare de trecere inegală în timpul meiozei. CNV-urile apar din cauza recombinării omoloage non-alelice mediate de repetări reduse ale copiilor (regiuni similare secvențial). [ este necesară citarea ]

Tastați Editare

O ștergere comună este limitată la zona distală. Aceasta este o ștergere de clasa I. [ este necesară citarea ]

În unele cazuri, ștergerea este atât de mare încât este implicată și zona proximală, așa-numita ștergere de clasa II. Există câteva cazuri complexe în care atât zona proximală, cât și zona distală sunt afectate, în timp ce zona dintre ele este normală. Există, de asemenea, câteva variante tipice.

Gene înrudite Edit

O situație „de novo” apare în aproximativ 75% din cazuri. În 25% din cazuri, unul dintre părinți este purtătorul sindromului, fără niciun efect asupra părintelui. Uneori, adulții au probleme ușoare cu sindromul. Pentru a afla dacă oricare dintre părinți poartă sindromul, ambii părinți trebuie testați. În mai multe cazuri, sindromul a fost identificat cu copilul, din cauza unei tulburări de dezvoltare sau a unei alte probleme, iar ulterior a apărut că și părintele a fost afectat. În familiile în care ambii părinți au dat rezultate negative pentru sindrom, șansele unui al doilea copil cu sindrom sunt extrem de mici. Dacă sindromul a fost găsit în familie, șansele unui al doilea copil cu sindrom sunt de 50%, deoarece sindromul este autosomal dominant. Efectul sindromului asupra copilului nu poate fi prezis [ este necesară citarea ]

Sindromul poate fi detectat cu hibridizare fluorescentă in situ. Pentru părinții cu un copil cu sindrom, este recomandabil să consultați un medic înainte de o altă sarcină.

Tratamentul cauzei: Datorită cauzei genetice, nu este posibil niciun tratament al cauzei. [ este necesară citarea ]

Tratamentul manifestărilor: tratamentul de rutină al descoperirilor oftalmologice, cardiace și neurologice, terapii de vorbire, ocupaționale și fizice ca programe de învățare specializate adecvate pentru a satisface nevoile individuale de medicamente antiepileptice sau medicamente antipsihotice, după cum este necesar. [ este necesară citarea ]

Supraveghere: îngrijiri pediatrice de rutină evaluări de dezvoltare de rutină monitorizarea problemelor medicale specifice identificate.

Începând din octombrie 2012, Unique, un grup și registru internațional pentru tulburări cromozomiale rare, are 64 de cazuri confirmate genetic ale acestei eliminări la nivel mondial. [8]

În mai multe locații din lume, oamenii studiază subiectul sindromului de deleție 1q21.1. Sindromul a fost identificat pentru prima dată la persoanele cu anomalii cardiace. Sindromul a fost descoperit ulterior la pacienții cu schizofrenie. Cercetările se fac pe pacienți cu un simptom al sindromului, pentru a găsi mai mulți pacienți cu sindrom. [ este necesară citarea ]

Poate exista o relație între autism și schizofrenie. Literatura arată că au fost găsite nouă locații pe ADN unde pot fi găsite sindroamele legate de autism sau schizofrenie, așa-numitele „puncte fierbinți”: 1q21.1, 3q29, 15q13.3, 16p11.2, 16p13.1, 16q21 , 17p12, 21q11.2 și 21q13.3. Cu un număr de puncte fierbinți, s-au observat fie autism, cât și schizofrenie, în funcție de variația numărului de copii (CNV) din acea locație. [ este necesară citarea ]

Cercetările statistice au arătat că schizofrenia este mai frecventă în combinație cu sindromul de deleție 1q21.1. Pe de altă parte, autismul este semnificativ mai frecvent în cazul sindromului de dublare 1q21.1. Cercetările ulterioare au confirmat că șansele unei relații între schizofrenie și deleții la 1q21.1, 3q29, 15q13.3, 22q11.21 ro Neurexin 1 (NRXN1) și duplicări la 16p11.2 sunt de 7,5% sau mai mare. [9] [10]

Variațiile frecvente ale genei BCL9, care se află în zona distală, conferă risc de schizofrenie și pot fi, de asemenea, asociate cu tulburarea bipolară și tulburarea depresivă majoră. [11]

Cercetarea se face pe 10-12 gene pe 1q21.1 care produc locații DUF1220. DUF1220 este o proteină necunoscută, care este activă în neuronii creierului de lângă neocortex. Pe baza cercetărilor efectuate pe maimuțe și alte mamifere, se presupune că DUF1220 este legat de dezvoltarea cognitivă (om: 212 locații cimpanzeu: 37 locații maimuță: 30 locații șoareci: 1 locație). Se pare că locațiile DUF1220 de pe 1q21.1 se află în zone care sunt legate de dimensiunea și dezvoltarea creierului. Aspectul dimensiunii și dezvoltării creierului este legat de autism (macrocefalie) și schizofrenie (microcefalie). S-a propus că o ștergere sau duplicare a unei gene care produce zone DUF1220 ar putea provoca tulburări de creștere și dezvoltare în creier [12]

O altă relație între macrocefalie cu duplicări și microcefalie cu ștergeri a fost văzută în cercetările privind Paralogul HYDIN sau HYDIN2. Această parte a 1q21.1 este implicată în dezvoltarea creierului. Se presupune că este o genă sensibilă la dozare. Când această genă nu este disponibilă în zona 1q21.1, aceasta duce la microcefalie. HYDIN2 este o dublare recentă (găsită doar la om) a genei HYDIN găsită pe 16q22.2. [13] Cercetările asupra genelor CHD1L și PRKAB2 din celulele limfoblastice [14] au condus la concluzia că apar anomalii cu sindromul de deleție 1q21.1:

    este o enzimă implicată în dezmembrarea cromatidelor și a sistemului de reparare a ADN-ului. Cu sindromul de deleție 1q21.1 apare o tulburare, ceea ce duce la creșterea rupturilor de ADN. Rolul CHD1L este similar cu cel al helicazei cu sindromul Werner este implicat în menținerea nivelului de energie al celulelor. Cu sindromul de deleție 1q21.1 această funcție a fost atenuată.

GJA5 a fost identificat ca gena care este responsabilă pentru fenotipurile observate cu bolile cardiace congenitale în locația 1q21.1. În cazul unei duplicări a GJA5, tetralogia lui Fallot este mai frecventă. În cazul unei deleții, sunt mai frecvente alte boli congenitale ale inimii decât tetralogia Fallot. [15]


Stenoza pulmonară și Atresia

Prenatal

Riscurile anomaliilor cromozomiale și ale malformațiilor extracardiace sunt scăzute în PS și PA. O examinare atentă a ecocardiografiei este obligatorie în toate cazurile. Nevoia de cariotipare ar trebui discutată cu părinții. Îngroșarea nucală concomitentă sau higromul chistic este o constatare fetală care împreună cu PS este mai frecvent asociată cu sindromul Noonan. Deși extrem de rar, sindromul congenital de rubeolă ar trebui luat în considerare și în prezența unui PS.

Se recomandă urmărirea ecocardiografică în timpul sarcinii (la intervale de 2 până la 4 săptămâni), în principal pentru a monitoriza dezvoltarea ventriculară dreaptă, prezența insuficienței tricuspidiene și a fluxului în valva pulmonară și canalul arterial. Anomaliile valvei pulmonare pot evolua de obicei in uter. Formele mai ușoare pot apărea numai în al treilea trimestru, dar dacă anomaliile sunt detectate mai devreme, se pot agrava semnificativ în unele cazuri la sfârșitul sarcinii. Monitorizarea atentă a creșterii valvei tricuspidiene și a ventriculului drept este deosebit de importantă pentru a evalua șansele de reparație biventriculară postnatală. 1 În prezența PS și PA critice (în special tipul II) există un risc crescut de insuficiență cardiacă și hidropsie. Riscul de deces fetal depinde de funcția tricuspidă. Dacă gradul de insuficiență tricuspidă este sever, există un risc de 40% de deces intrauterin, în timp ce dacă valva tricuspidă este atretică, defectul pulmonar este bine tolerat in uter, iar ratele mortalității sunt mai mici de 10%.

În absența hidropsurilor, managementul obstetric nu trebuie schimbat. 2 Fetusii cu forme ușoare de PS pot fi livrați într-un spital local. PS și PA critice sunt CHD dependente de conductă, deci este recomandabil să planificați livrarea într-un centru de trimitere terțiar.

Valvuloplastia pulmonară fetală a fost efectuată în încercarea de a păstra creșterea ventriculului drept în speranța că acest lucru va maximiza șansele unei eventuale reparații biventriculare postnatale. Nu numai că numerele sunt mici, dar nu există o urmărire pe termen lung și nu există criterii clare de selecție cu privire la care cazuri pot beneficia de intervenția prenatală. 3 Ghidurile clinice internaționale afirmă că procedura ar trebui să se efectueze de fapt numai într-un spital specializat în intervenții fetale și după o discuție completă cu părinții despre riscul și incertitudinile eficacității.


Discuţie

Raportăm cazul unui copil cu neurodezvoltare clară și trăsături dismorfologice parțiale ale DS, dar fără CHD și care are un raport nedeclarat anterior de novo Dublarea cromozomului de 2,78 Mb 21q22.11. Important, această aberație nu include APP, DSCR1, DYRK1A sau DSCAM, care argumentează în continuare împotriva ipotezei unui singur DSCR responsabil pentru trăsăturile primare ale DS 4-8, cu toate acestea, dimensiunea și localizarea unice a acestei duplicări susțin, de asemenea, un rol pentru supraexprimarea altor gene anterior sub-recunoscute în etiologia DS. Pentru a încadra această aberație în context cu alte aberații de trisomie segmentară 21 raportate, pacienții raportați anterior cu fenotipuri DS sau parțiale DS și duplicații interstițiale distale la 21q21,3 caracterizate prin aCGH 6-8,16-19 sunt rezumate în Figura 1e. Am exclus un caz raportat recent de o dublare parțială de 21q la un adult de 20, deoarece fenotipul a fost probabil confundat de o ștergere coexistentă de 2,2 Mb de 7q36 la acel pacient.

Unul dintre primele cazuri informative de trisomie segmentară 21 caracterizat prin aCGH a implicat o dublare ereditară maternă de 4,3 Mb de 21q22.13-q22.2 care a inclus DRYK1A, dar nu DSCR1 sau DSCAM. 6 Mama și fiica mai mare erau ambele cu statură mică, aveau un handicap ușor de învățare și aveau un fenotip craniofacial compatibil cu DS, fiica mai mică, care a murit în perioada neonatală, avea și trăsături faciale caracteristice. În special, nici fiica, nici mama nu aveau CHD, ceea ce a determinat concluzia că faciesul DS depinde de duplicarea DYRK1A și că o regiune mai telomerică (inclusiv DSCAM) este probabil implicat în CHD caracteristică observată în DS „tipic”.

Trisomia segmentară suplimentară 21 de cazuri analizate de BAC aCGH a exclus în continuare ca un singur DSCR să fie responsabil pentru principalele caracteristici ale DS și a restrâns multe fenotipuri DS la o regiune cuprinsă între 34 și 41 Mb pe cromozomul 21. 7 Această serie importantă de cazuri a indicat, de asemenea, că statura scurtă iar dermatoglifele anormale s-au datorat probabil regiunilor genetice situate în afara acestui interval. 7 În mod similar, Korbel și colab. 8 au evaluat fenotipurile clinice a 30 de pacienți cu trisomie segmentară 21 și caracteristicile clinice corelate cu duplicări definite de oligonucleotidă de înaltă rezoluție aCGH, care a restrâns o regiune CHD putativă la un interval de 1,77 Mb DSCR1 și DYRK1A, dar inclusiv DSCAM, RIPK4 și ZBTB21. În special, au fost interogate și regiunile critice pentru boala Alzheimer (AD) și abilitatea intelectuală (ID), care au susținut un rol pentru supraexprimarea APP în AD dar nu în ID. Interesant, deși ambele DSCR1 și DYRK1A poate avea roluri în patogeneza ID, o contribuție sinergică necesară a acestor gene la ID sau CHD nu a fost demonstrată definitiv, întrucât unii pacienți cu ID și dublare parțială 21q au fost trisomici doar pentru una dintre cele două gene. 6,8 Harta cromozomială concepută de Korbel și colab. 8 pe baza mai multor pacienți cu duplicat APP și numărul normal de copii ale altor gene critice raportate istoric sugerează în continuare că există mai mult de o regiune critică pentru ID și argumentează împotriva unui rol esențial al APP în ID asociat DS. Mai mult, un pacient raportat recent cu o dublare intestinală care implică APP și genele înconjurătoare, dar nu se extind distal până la DSCR1 și observate împreună cu o mică multiplicare proximală 21q, au avut o întârziere ușoară a vorbirii, dar nu au existat alte întârzieri de dezvoltare documentate, împreună cu macroglosia și dismorfologia ușoară a piciorului. 21

Pacientul nostru nu are CHD, dar are ID, un gestalt facial care împărtășește în mod clar caracteristicile cu DS, precum și cutele palmarului unic și interspațiile digitale largi. Important, duplicarea cromozomului său interstițial 21q22.11 este de 5,3 Mb distală de APP, și 55 kb, 3,4 și & gt6 Mb în proximitate DSCR1, DYRK1A și DSCAM, respectiv (bara albastru deschis, Figura 1e). Această dublare relativ mică susține studii anterioare care au respins rolurile exclusive pentru o doză crescută de DSCR1, DYRK1A și DSCAM în patogeneza aspectelor neurodezvoltării și dismorfologice ale fenotipului DS 6-8 și relevă gene candidate suplimentare pentru caracteristicile clinice ale DS. Absența CHD la pacientul nostru confirmă studiile anterioare care au concluzionat că o regiune critică pentru CHD este localizată distal față de duplicarea identificată de 2,78 Mb a cromozomului 21q22.11, inclusiv incluzând DSCAM după cum sa sugerat anterior. 6,8

Printre genele adnotate OMIM din duplicarea identificată, există puțini candidați clari pentru gene care explică elementele fenotipului pacientului nostru. Cu toate acestea, lucrările anterioare au sugerat că supraexprimarea SOD1 poate contribui la unele aspecte ale DS și s-a demonstrat acum peste 30 de ani că activitatea SOD1 în creierul fetal este îmbunătățită în trisomia 21. 22 Curând după aceea, Huret și colab. 23 a raportat un pacient de sex masculin cu multe aspecte ale DS, inclusiv gestaltul facial caracteristic și ID. Aspectul facial al pacientului (Figura 1f, reprodus cu permisiunea), a fost similar cu cel al pacientului nostru și niciunul nu avea CHD. În special, el a fost disomic pentru cromozomul 21, dar folosind teste enzime superoxid dismutază, studii ADN și in situ tehnici de hibridizare, autorii au concluzionat că el a adăpostit o microduplicare la 21q21-21q22.1 care a inclus SOD1 dar a fost sub nivelul de rezoluție tradițională a cariotipului. 23 în Drosophila, a crescut SOD1 expresia a fost implicată în hiperfosforilarea tau, care poate servi ca factor important pentru susceptibilitatea AD la copiii cu DS. 24 și anormale SOD1 expresia poate perturba, de asemenea, răspunsurile la stres oxidativ, care sunt protectoare împotriva AD. 25

O altă genă candidată în cadrul duplicării identificate de 2,78 Mb care poate contribui, de asemenea, la fenotipul DS atunci când este supraexprimată SYNJ1, mutații în care cauzează un fenotip autosomal recesiv al bolii Parkinson. 26 Acest lucru este susținut de un studiu de model transgenic murin, care a sugerat că este adecvat Synj1 doza este importantă pentru dezvoltarea normală a creierului și pentru supraexprimarea Synj1 este implicat în disfuncția cerebrală observată în DS. 27 Pucharcos și colab. 28 a demonstrat anterior într-un model de mouse că itsn1 este exprimat atât în ​​neuroni proliferatori, cât și diferențiați și a propus că ITSN1 supraexprimarea poate contribui la patogeneza DS.

În concluzie, duplicarea identificată de 2,78 Mb la 21q22.11 acceptă roluri pentru SOD1, SYNJ1 și / sau ITSN1 supraexpresia în fenotipul trisomiei parțiale 21, corelându-se în mod specific cu trăsăturile faciale DS caracteristice, dismorfologia mâinii și piciorului și ID. Acest caz clinic unic subliniază din nou utilitatea abordărilor citogenomice ale fenotipului DS complex, precum și a altor tulburări mendeliene și indică faptul că progresele în curs în tehnologiile genomice, inclusiv secvențierea genomului întreg, vor continua să clarifice întrebările fără răspuns în genetică clinică, de asemenea. ca luminează noi ipoteze și incertitudini în evoluția disciplinei medicinei genomice. Fiecare pacient cu dublă parțială 21q nou identificat ar trebui raportat pentru a avansa în înțelegerea corelațiilor genotip-fenotip în fenotipul DS.


Materiale și metode

Probele clinice

Pacienții au fost recrutați pe baza unei anomalii cromozomiale care implică cromozomul 21 sau un fenotip cu caracteristicile DS și s-au obținut cariotipurile tuturor celor 41 de probanzi (Tabelul 1). Fenotipurile probanților au fost constatate de diferiți genetici clinici și sunt raportate în tabelele 2 și & # x200B și 3. 3. Probele de ADN au fost obținute din toate cazurile și utilizate pentru matricea BAC CGH.

Tabelul 1

CazCariotipHAS21 Cariotip / PEȘTERezultatul HSA21 aCGHReferinţă
147, Xinv (Y), & # x0002b21T21T21Acest raport
247, XY și & # x0002b21T21T21Acest raport
347, XX și & # x0002b21T21T21Acest raport
446, t (2121), & # x0002b21T21T21Acest raport
546, XY, t (2121) și & # x0002b21T21T21Acest raport
646, XY, & # x0221221, & # x0002bdir dup (21) (q11.2q22.3)PT21PT218, 18 și 23
746, XX, dir dup (21) (p11q22.3)T21T21Acest raport
847, XX, & # x0002bdel (21) (q22.1q22.2)PT21PT21Acest raport
947, XY, & # x0002bder (21) t (321) (p26.1q22.12) dnPT21PT2124
1047, XY, & # x0002bder (21) t (821)PT21PT21Acest raport
1147, XX, & # x0002bder (21), t (1521) (q26.2q22.1) matPT21PT218 și 25
1247, XX, & # x0002bder (21) (pter & # x02192 q21.1 :: q21.3 & # x02192 qter) .ish der (21) (wcp21 & # x0002b, VIJ2yRM2029 & # x0002b)PT21PT217
1347, XY, & # x0002bder (21) t (1021) (21pter & # x02192 21q21 :: 10q26 & # x02192 10qter) matPT21PT21Acest raport
1446, XX, dup (21) (pter & # x02192 q13 :: q21.3 & # x02192 qter)PT21PT21Acest raport
1546, XX, & # x0221211, & # x0002bder (11) t (1121) (q24q21)PT21PT21Acest raport
1646, XX, & # x0221210, & # x0002bder (10), t (1021) (10pter & # x02192 10q26 :: 21q21 & # x02192 21qter) matPT21PT217
1746, XX, der (21) (p11.2 & # x02192 qter :: q22.11 & # x02192 qter)PT21PT21Acest raport
1846, XY, rec (21) dup (21q) inv (21) (p11q21)PT21PT21Acest raport
19inv dup (21) (q22.3q22.1)PT21PT21Acest raport
2046, XY, der (22) (t2122) (q22.1q11.2)PT21PT21Acest raport
21dup (21q)PT21PT21Acest raport
2246, XY, dup (21) (q22.3)PT21PT21Acest raport
2346, XX, & # x0221221, & # x0002bdir dup (21) (q22.2q22.3)PT21PT218
2446, XX, & # x022125, & # x0002bder (5) t (521) (p15q22)PT21PT21Acest raport
2546, XX, & # x0221221, & # x0002bder (21) t (2121) (p13q22.2)PT21PT218
2645, XX, t (2121) (q11p11)NNAcest raport
2747, XX, & # x0002bi (18) (p10)NNAcest raport
2846, XXNNAcest raport
2946, XYNNAcest raport
3046, XXNNAcest raport
3146, XX, & # x0221221, & # x0002bder (15) t (1521) (q13q22.1)PM21PM2126
3246, XY, & # x0221221, & # x0002bdel (21) (q11.1q21)PM21PM2127, 28
3345, XY, der (2) (2pter & # x02192 2q37 :: 21q21 & # x02192 21qter) mat, & # x0221221PM21PM21Acest raport
3445, XX, & # x0221221 / 46, XX, 21q-PM21PM21Acest raport
3546, XX, del (21q)PM21PM21Acest raport
3646, XX, der (21) t (3p21q)PM21PM21Acest raport
3746, XXPM21PM2129
3846, XX, del (21) (q21)PM21PM21Acest raport
3946, XX, del (21) (q22.3)PM21PM21Acest raport
4046, XY, der (21) t (1021) (21pter & # x02192 21q22 :: 10q24 & # x02192 10qter) matPM21PM21Acest raport
4247, XXX.ish del (21q22) (AML1x1)PM21PM21Acest raport

Masa 2

& # x000a0Caz& # x000a0
& # x000a012345678910111213141516171819202122232425& # x000a0
Caracteristici cliniceT21T21T21T21T21PT21T21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21PT21Fenotip prezent PT21 & # x0002a
Mic de statura& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x02212& # x02212& # x0002b& # x02212& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a05/10, 50 și # x00025
Microcefalie& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a01/4, 25 și # x00025
Brahicefalie& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x02212& # x000a0& # x0002b& # x02212& # x02212& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x022125/12, 42 și # x00025
Facies plat& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x02212& # x02212& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a02/6, 34 și # x00025
Palp Upslant. fisuri& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b6/9, 67 și # x00025
Pliuri epicantice& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x02212& # x000a0& # x02212& # x02212& # x0002b& # x02212& # x02212& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x02212& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b13 septembrie, 54 și # x00025
Pete Brushfield& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x0002b& # x02212& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x022122/8, 25 și # x00025
Pod nazal plat& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x02212& # x02212& # x02212& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b4/8, 50 & # x00025
Palatul boltit& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x02212& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b2/7, 29 și # x00025
Limba brăzdată& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x02212& # x02212& # x0002b& # x02212& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x0002b& # x02212& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x022125/12, 42 și # x00025
Deschide gura& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x02212& # x02212& # x02212& # x02212& # x02212& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x0002b& # x0002b& # x0002b& # x0002b& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x022125/13, 39 & # x00025
Urechi mal poziționate& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x02212& # x02212& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a02/6, 34 și # x00025
Urechi dismorfice mici& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x02212& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x02212& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x022127/10, 70 și # x00025
Anomalie cardiacă& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x02212& # x02212& # x000a0& # x02212& # x02212& # x02212& # x02212& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x022122/12, 17 și # x00025
Stenoză duodenală& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a00/3, 0 și # x00025
mâini largi și scurte& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x0002b& # x02212& # x02212& # x02212& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x022127/11, 64 & # x00025
Clinodactilia al cincilea deget& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x02212& # x02212& # x02212& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x02212& # x0002b& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x022125/12, 42 și # x00025
Degetele largi 1 și 2& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x02212& # x02212& # x02212& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x022124/11, 37 & # x00025
Dermatoglife anormale& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x02212& # x02212& # x000a0& # x02212& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a02/7, 29 și # x00025
Culoare palmară& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x02212& # x02212& # x02212& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x022123/9, 34 și # x00025
Hipotonia& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x0002b& # x0002b& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b8/10, 80 și # x00025
Ligamente laxe& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x02212& # x0002b& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b5/9, 56 și # x00025
IQ / MR& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x0002b& # x0002b& # x0002b& # x02212& # x0002b& # x02212& # x0002b& # x0002b& # x0002b& # x0002b& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0221213/16, 82 și # x00025

& # x0002b, caracteristică prezentă & # x02212, caracteristică absentă necompletată, caracteristică necunoscută. & # x0002a Numărul și procentul de cazuri de trisomie parțială pentru o anumită caracteristică clinică în care se cunoaște statutul caracteristicii clinice.

Tabelul 3

& # x000a0Caz& # x000a0
Caracteristici clinice3132333435363738394042Fenotip prezent (& # x00025) & # x0002a
Mic de statura& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x0002b4/5 (80)
Gât scurt& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a02/3 (67)
Microcefalie& # x02212& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x0002b3/5 (60)
Brahicefalie& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a00/1 (0)
Dolichocefalia& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a01/2 (50)
Linie de păr scăzută& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a01/2 (50)
Pliul ocular epicantic& # x02212& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x022122/5 (40)
Hipertelorism& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b3/4 (75)
Microftalmia& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x022121/3 (34)
Rafa mediană pronunțată a filtrului& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a01/2 (50)
Palatul foarte arcuit& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x022122/3 (67)
Palp downslant.fisuri& # x02212& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b2/4 (50)
Synbrachydactily& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a02/3 (67)
Pete Brushfield& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a00/1 (0)
Pod nazal plat& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x022120/2 (0)
Puntea nazală largă& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x022122/4 (50)
Gură largă& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x0002b3/4 (75)
Urechi mari& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x0002b3/4 (75)
Nas mare& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x022123/4 (75)
Anomalie cardiacă& # x02212& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x0002b1/4 (25)
Clinodactilia celui de-al cincilea deget& # x02212& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x0002b2/4 (50)
Culoare palmară& # x02212& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a01/3 (34)
Hipotonia& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a01/3 (34)
Hipertonie& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x000a02/4 (50)
Sechestru& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x022122/3 (67)
Lax. ligamente& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x000a0& # x02212& # x000a0& # x022120/2 (0)
IQ sau MR& # x0002b& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x000a0& # x0002b& # x0002b& # x000a0& # x0002b& # x000a0& # x0002b7/7 (100)

& # x0002b, caracteristică prezentă & # x02212, caracteristică absentă necompletată, caracteristică necunoscută. & # x0002a Numărul și procentul de cazuri de monozomie parțială pentru o anumită caracteristică clinică în care se cunoaște statutul caracteristicii clinice.

Cazurile 1 și # x0201325 sunt pacienți cu caracteristici DS în conformitate cu criteriile lui Jackson și colab 23 (Tabelul 2). Cazurile 1 și # x020133 sunt trisomia completă 21 și au fost incluse ca martori pentru matricea CGH. Cazurile 4, 5 și 26 implică translocații ale HSA21 și au fost examinate pentru a vedea dacă translocațiile sunt echilibrate. Cazurile 6, 7 și 8 & # x0201325 sunt trisomii parțiale pentru cromozomul 21 originile trisomiei parțiale sunt de novo duplicare directă, de novo translocarea sau neregregarea unei translocări echilibrate a părinților. Includem date clinice din 18 cazuri (datele pentru cazurile 1, 2, 4, 7, 21, 22 și 24 nu sunt disponibile). Pentru cazurile cu trisomie parțială, caracteristicile considerate a fi frecvente în DS au fost evaluate ori de câte ori este posibil (Tabelul 2).

Cazurile 31 și # x0201342 sunt pacienți cu monozomie parțială 21 (tabelele 1 și & # x200B și 3). 3). În ciuda variabilității fenotipice în monosomia parțială 21, există mai multe caracteristici comune, inclusiv defecte cranio-faciale, scheletice și cardiace, malformații genitale și retard mental sever. 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 Toate cazurile de monosomie parțială constatate prezentate cu întârziere mentală ușoară până la severă.

Cazurile 26 și # x0201330 au fost incluse din cauza unui fenotip DS. Cazul 27 a prezentat un fenotip asemănător DS, incluzând microcefalie, fisuri palpebrale înălțate, filtru subțire, camptodactilie și întârziere mentală moderată. Analiza cariotipului indică un HSA21 normal, dar tetrasomia 18p. Cazul 28 este un pacient cu relativă microcefalie, eșec la prosperitate, întârzieri de dezvoltare și vorbire, fanta palatului linie mediană, disfuncție faringiană, reflux gastroesofagian, strabism și hipermetropie. Cazul 29 prezentat cu microcefalie, brahicefalie, linia părului posterior scăzut, sprâncene rare și evazate, fisuri palpebrale înălțate, hipoplazie malară, nare mici, urechi mici, filtru subțire, colțuri întoarse în jos ale șoarecelui, gură mică, limbă cu canelură linie mediană, aglomerată dinții, gropița sacrală, clinodactilia cu al cincilea deget și întârzierea dezvoltării. Rezultatul analizei cariotipului este 46, XX. Cazul 30 a fost trimis pentru întârziere mintală, malformații cardiace și dismorfism la vârsta de 6 ani. La prima evaluare, el a prezentat o întârziere mentală ușoară până la moderată cu întârziere a vorbirii, hiperactivitate și trăsături dismorfice, incluzând hipoplazie la mijlocul feței, urechi mici, strabism convergent intermitent, nas scurt întoars cu nare antevertite. Mâinile mici erau de asemenea prezente cu cutele normale ale pielii și clinodactilia de la degetele de la picioare. Un defect mare de sept ventricular a fost descoperit la vârsta de 2 luni. Analiza citogenetică a raportat cariotipul normal 46, XY și nu a fost detectată nicio anomalie subtelomerică de către MLPA.

Pregătirea unei matrice HSA21q BAC

Un total de 409 BAC au fost selectate pentru a acoperi brațul lung al cromozomului uman 21. BAC-urile au o lungime medie de 157 și # x02009kb și o suprapunere medie de 85 și # x02009kb, oferind o & # x0223ct cale de plăcere pliată (Figura suplimentară 1). Există șapte goluri (interval: 9449 & # x02013297 & # x02009923 & # x02009bp, medie 101 & # x02009653 & # x02009bp) din cauza lipsei de clone BAC cuprinse în bibliotecile utilizate. Șaizeci și patru de BAC de la alți cromozomi au fost folosiți ca controale de normalizare. BAC-urile au fost obținute din bibliotecile RPCI-11 (CHORI, www.chori.org/bacpac) și CTD (California Institute of Technology). 34 Majoritatea BAC-urilor au fost obținute ca ADN de la CHORI. Pentru BAC obținute ca culturi, ADN-ul a fost preparat folosind kitul Montage BAC96 de la (Millipore) pe un robot Beckman 2000. Toți ADN-urile BAC au fost amplificate prin DOP PCR, 22 și diluate la 200 & # x02009ng & # x02009& # x003bcL & # x022121 în tamponul de detectare Nexterion Spot I (Schott). BAC-urile au fost tipărite în duplicat pe diapozitive Nexterion AL (Schott) utilizând un robot SDDC-2 ESI (BioRad). După tipărire, lamele au fost incubate timp de 15 & # x02009min într-o cameră umedă, 1 & # x02009h la 120 & # x02009 & # x000b0C și apoi depozitate într-un desicator.

Hibridizare și spălare a matricei

În total, 600 & # x02009ng de ADN au fost etichetate cu Cy3 sau Cy5 (Amersham) folosind kitul de etichetare BioPrime (Invitrogen) urmând instrucțiunile producătorului. Hibridizarea și spălarea matricei au fost efectuate în conformitate cu Fiegler și colab 22 cu excepția faptului că denaturarea și prehibridizarea sondei au fost la 70 & # x02009 & # x000b0C în loc de 72 & # x02009 & # x000b0C.

Analiza matricei

Datele brute au fost obținute din matrici hibridizate utilizând un scaner GSI Lumonics ScanArray4000 și software-ul ImaGene (BioDiscovery). Analiza a fost efectuată în două etape. În primul rând, s-au făcut media valorilor punctului BAC duplicat și apoi toate valorile au fost normalizate la media tuturor BAC-urilor de control (non-HSA21). În al doilea rând, probele au fost analizate folosind CGH-explorer 35 pentru a determina ploidia și pentru a identifica punctele de întrerupere. Calculele au fost efectuate în Excel (Microsoft Corporation), iar statisticile și graficele în R (www.R-project.org).

Cartografierea genotipului și # x02013fenotipului

Pentru cartografierea fenotipurilor de-a lungul HSA21, am folosit un sistem de notare pentru fiecare BAC, după cum urmează. A fost utilizat un sistem de notare binar deoarece, deși fenotipurile DS sunt cantitative, avem doar date despre prezența sau absența fenotipului. În primul rând, am luat în considerare numai cazurile cu prezența unui anumit fenotip (Figurile 3 și 4). Fiecare BAC a primit o valoare de 1, dacă a fost trisomic în prezența fenotipului, sau o valoare & # x022121, dacă euploidă în prezența fenotipului. Pentru fiecare fenotip, un scor pentru fiecare BAC a fost apoi calculat prin însumarea valorilor pentru acele cazuri în care fenotipul este prezent. În mod similar, pentru probele de monozomie, fiecărui BAC i sa dat o valoare de 1 pentru monozomie sau & # x022121 pentru euploid și fiecare BAC a obținut un scor pentru fenotip prin însumarea cazurilor pozitive. În al doilea rând, pentru a încerca să includem penetranța în analiză, am ajustat scorurile pentru a lua în considerare cazurile trisomice, care nu au fenotipul (Figura suplimentară S2). Acest lucru a fost realizat prin acordarea unei valori de & # x022121 pentru BACs trisomice în cazurile fără fenotip și însumarea în toate cazurile (atât prezența, cât și absența fenotipului).

PCR cantitativă

Testele verzi SYBR au fost proiectate folosind programul PrimerExpress (Applied Biosystems) cu parametrii impliciți în fiecare caz. Secvențele repetitive au fost mascate folosind REPEATMASKER (www.repeatmasker.org), iar secvențele de amplicon au fost verificate de BLAT 36 împotriva genomului uman pentru a se asigura că acestea sunt specifice pentru regiunea studiată. Toate reacțiile au folosit 300 & # x02009n din fiecare primer, 10 & # x02009ng de ADN genomic și PowerSybrGreen MasterMix (AppliedBiosystems). PCR-urile au fost instalate folosind un robot Biomek 2000 (Beckman), într-un& # x003bcVolumul în plăci de 384 de godeuri cu două replici pe probă. Reacțiile au fost efectuate într-un sistem de detectare a secvenței ABI 7900 (Applied Biosystems) cu următoarele condiții: 50 & # x02009 & # x000b0C pentru 2 & # x02009min, 95 & # x02009 & # x000b0C pentru 10 & # x02009mins și 50 de cicluri de 95 & # x02009 & # x000b0C 15 pe 60 & # x02009 & # x000b0C 1 & # x02009min. Pentru analiza datelor, Ct valorile au fost obținute folosind SDS 2.0 (Applied Biosystems), cantitățile de ADN de intrare au fost normalizate la patru teste de la cromozomul 10 și numărul relativ al copiei ADN obținut prin comparații perechi ale testului și trei ADN-uri de control. Calculele au fost efectuate în Excel (Microsoft Corporation) și graficul în R (www.R-project.org).


Metode

Cariotipare convențională

Culturile de limfocite stimulate de fitohemaglutinină (PHA) au fost stabilite din probe de sânge periferic, iar analiza cromozomială a fost efectuată pe metafaze în bandă GTG, conform procedurilor standard.

Cariotipare moleculară

Cariotiparea moleculară (array-CGH) a fost efectuată pe probe de ADN, extrase din sângele periferic al pacientului conform metodelor standard, utilizând o matrice Agilent de 180 K (Human Genome CGH Microarray, Agilent Technologies, Santa Clara, CA, SUA), conform protocolului producătorului. Datele au fost analizate utilizând Agilent Genomic Workbench Standard Edition 6.5.0.58. Toate pozițiile genomice au fost raportate în conformitate cu cel mai recent ansamblu de genom uman (GRCh38 / hg38).

Aprobarea și consimțământul etic

Prezentul studiu a fost realizat în conformitate cu regulile de cercetare ale comitetului nostru etic instituțional privind experimentarea umană și s-au obținut consimțământuri scrise și informate de la toți pacienții sau părinții lor.


Introducere

Cea mai frecventă afecțiune malignă la copil este leucemia limfoblastică acută (LLA). Aproximativ 80 și # x0201385% din cazuri sunt precursori de celule B ALL (BCP-ALL), în timp ce 15 și # x0201320% sunt leucemii de celule T. Testele de diagnostic ale celulelor de explozie ale măduvei osoase permit analiza anomaliilor genetice caracteristice, determinând de obicei prognosticul și stratificarea tratamentului în LLA copilarie [1, 2]. Amplificarea intracromozomală a cromozomului 21 (iAMP21) este asociată cu un rezultat slab și un risc ridicat de recidivă atunci când pacienții au fost tratați printr-o terapie standard. Detectarea iAMP21 este foarte semnificativă pentru alegerea tratamentului adecvat [3, 4, 5, 6]. Potențial, iAMP21 va fi detectat în timpul testelor de rutină prin hibridizare fluorescentă in situ (FISH) dacă ETV6 / RUNX1 se folosesc sonde. Nucleii interfazici prezintă semnale suplimentare de la RUNX1 metafazele arată că semnalele sunt localizate pe un cromozom anormal 21. Unele laboratoare din diagnosticul de rutină folosesc sonda de separare pentru a detecta numai ETV6 rearanjarea genelor. Un punct important este că iAMP21 poate fi detectat prin metoda FISH folosind exclusiv ETV6 / RUNX1 sondă de translocație sau prin efectuarea unui test de microarray [2, 7, 8, 9]. Prezentăm 3 cazuri de BCP-ALL cu amplificare a RUNX1 detectat de FISH și microarray.


Cartografierea detaliată a ștergerii brațului cromozomial 3p în cazurile de cancer mamar: o regiune de 2 cM pe 3p14.3-21.1 și o regiune de 5 cM pe 3p24.3-25.1 ștearsă frecvent în tumori

Pierderea heterozigozității (LOH) la 3p este frecventă în carcinoamele cu celule renale umane, cancerele pulmonare și cancerele de sân.Pentru a defini regiunea (regiunile) de pe 3p care adăpostește gena (supozitoarele) supresoare tumorale pentru cancerul de sân, am examinat 196 de tumori de sân primare pentru modelele lor de LOH la 22 loci markeri microsateliți distribuiți de-a lungul acestui braț cromozomial. Pierderea alelică la unul sau mai mulți loci a fost observată la 101 (52%) dintre aceste tumori. Cartarea de ștergere detaliată a identificat două regiuni distincte șterse în mod obișnuit, una a fost localizată la un interval de 2-cM flancat de D3S1547 și D3S1295 la 3p14.3-21.1, iar cealaltă la un interval de 5-cM flancat de D3S1286 și D3S1585 la 3p24.3-25.1 . The FHIT gena se află în vecinătatea regiunii proximale șterse în mod obișnuit. Încercările de a corela LOH pe 3p cu parametrii clinicopatologici au detectat o asociere cu absența receptorului de progesteron (P = 0,0096). Rezultatele sugerează că inactivarea genelor supresoare tumorale neidentificate pe 3p joacă un rol în mecanismul prin care dependența hormonală se pierde în cursul carcinogenezei mamare. Genes Chromosomes Cancer 20: 268-274, 1997. © 1997 Wiley-Liss, Inc.


Discuţie

Rezultatele acestui studiu indică faptul că fenotipul schizofreniei unui subtip etiologic 22qDS al bolii nu se distinge în mare parte de alte forme de schizofrenie. Caracteristicile longitudinale și transversale ale schizofreniei la pacienții cu 22qDS-schizofrenie sunt similare cu cele raportate pentru alte grupuri de pacienți cu schizofrenie (DSM-IV) (23, 24). Orice diferență pare a fi mai degrabă în caracteristicile auxiliare ale bolii decât în ​​principalele caracteristici fenotipice ale schizofreniei, cum ar fi debutul, evoluția și simptomele de bază. Aceste rezultate coincid cu rapoartele anterioare care indică faptul că schizofrenia în 22qDS pare relativ tipică în ceea ce privește simptomele și vârsta la debut (5, 13, 31). Ele diferă de concluziile unui studiu că există un subtip clinic de schizofrenie asociat cu 22qDS, incluzând vârsta mai târzie la debut și mai puține simptome negative (4).

Constatarea subiecților a jucat, fără îndoială, un rol în diferențele dintre studii. Când pacienții cu 22qDS-schizofrenie sunt recrutați din grupuri de pacienți cu schizofrenie, ca în studiul actual și alții (13, 31), este probabil să pară mai asemănător cu populația generală a persoanelor cu schizofrenie decât dacă ar fi recrutați ca părinți transmiterea unei ștergeri 22q11.2 către descendenții afectați (4). Includerea în studiile anterioare a unor proporții substanțiale de pacienți cu retard mental (4) ar fi putut juca, de asemenea, un rol, deși nu am găsit diferențe semnificative în fenotipul schizofreniei între pacienții cu sau fără retard mental în studiul nostru.

Rezultatele noastre susțin, de asemenea, lucrările anterioare (4) care indică faptul că tulburările de dispoziție (sub forma unor episoade majore de dispoziție ca parte a tulburării schizoafective) sau simptomele (așa cum este indicat de gruparea simptomelor Scala Sindromului pozitiv și negativ) nu joacă un rol major rol în majoritatea persoanelor cu 22qDS-schizofrenie. Caracteristicile mai severe de excitare / impulsivitate din 22qDS-schizofrenia pot fi caracteristici neurocomportamentare auxiliare ale 22qDS, posibil asociate cu temperament sau izbucniri emoționale în sindrom (5). Comorbiditatea scăzută pe tot parcursul vieții cu tulburări de consum de substanțe și rate scăzute conjugale și de angajare în schizofrenia 22qDS pot fi legate parțial de prezența cardiacă congenitală sau alte caracteristici fizice sau cognitive ale sindromului, vârsta mai tânără și / sau diferențele de stil de viață între persoanele cu 22qDS -schizofrenie și alte forme de schizofrenie.

Avantaje și limitări

Studiul actual are mai multe avantaje față de studiile anterioare. Din câte știm, acesta este cel mai mare grup de pacienți cu 22qDS-schizofrenie raportat. Nu a existat nicio prejudecată de constatare în ceea ce privește recrutarea părinților care transmit, de obicei cel mai mare grup de adulți cu 22qDS în studii (4, 15), care ar putea influența sănătatea și capacitatea de reproducere. Cu toate acestea, există, de asemenea, mai multe limitări potențiale în studiu. Grupul de comparație utilizat a fost un eșantion de schizofrenie familială. Alții au folosit astfel de grupuri de comparație (4) și am demonstrat anterior similaritatea probei noastre familiale cu alte grupuri de schizofrenie în ceea ce privește simptomele, funcționarea și vârsta la debut (16). Principala diferență cu un astfel de eșantion este că raportul de sex este mai apropiat de 50:50, iar vârsta la debut este mai asemănătoare între sexe decât în ​​alte grupuri de schizofrenie (16, 17).

Cu toate acestea, grupul familial pe care l-am constatat este un eșantion comunitar cu o gamă mai reprezentativă de IQ decât multe eșantioane de cercetare de schizofrenie la nivel universitar. Acest lucru a contribuit probabil la similitudinea nivelului educațional și a scorurilor MMSE ale grupurilor de comparație și 22qDS-schizofrenie. Rezultatele IQ nu au fost disponibile pentru grupul de comparație, iar testarea IQ a pacienților cu 22qDS-schizofrenie a fost efectuată după debutul schizofreniei și ar fi putut fi mai mare premorbid, cu mai mulți pacienți în intervalul mediu. Numărul subiecților din subgrupurile cu sau fără întârziere mentală în grupul 22qDS-schizofrenie a fost mic și acest lucru ar fi putut limita capacitatea de a detecta diferențe semnificative statistic între aceste două subgrupuri. Un grup de comparare a schizofreniei în care o treime dintre subiecți au avut un diagnostic dublu de întârziere mintală și schizofrenie ar fi permis includerea atât a grupului, cât și a întârzierii mintale în analizele de regresie folosind toți cei 24 de pacienți cu 22qDS-schizofrenie. Cu toate acestea, comparațiile dintre cei opt pacienți cu schizofrenie 22qDS și cei 16 fără întârziere mintală au sugerat că diferențele ar fi în variabilele legate de intelect (de exemplu, simptome cognitive), nu schizofrenie.

Subiecții de comparație nu au fost testați pentru o deleție 22q11.2, cu toate acestea, nu au existat dovezi de legătură cu regiunea 22q11.2 în acest grup (17), iar majoritatea delețiilor 22q11.2 rezultă din mutații spontane (9, 10). Prin urmare, probele de schizofrenie familială sunt mai puțin susceptibile decât alte probe de schizofrenie să aibă deleții 22q11.2. Nici răspunsul la tratament și nici lungimea ștergerii cromozomului 22q11.2 nu par să fi afectat rezultatele studiului actual, aceste variabile importante vor fi raportate separat.

22qDS-Schizofrenia ca subtip etiologic al schizofreniei

Acest studiu și alții (4, 13, 31) susțin 22qDS ca un adevărat subtip etiologic al schizofreniei, identificabil prin caracteristicile sale fizice și cognitive asociate și anomalia cromozomială. Pe de altă parte, 22qDS-schizofrenia fără întârziere mintală nu pare să reprezinte un subtip clinic de schizofrenie în ceea ce privește fenotipul schizofreniei clinice de bază. În subtipurile etiologice ale unei boli, starea de bază este aceeași, deși nuanțele clinice pot fi discernibile. Subtipurile bazate pe etiologie pot facilita identificarea genelor contributive și pot îmbunătăți înțelegerea fiziopatologiei afecțiunii în ansamblu. De exemplu, se poate face o paralelă între tulburările psihotice, dintre care cea mai frecventă este schizofrenia și demențele, dintre care cea mai frecventă este boala Alzheimer. Există mai multe subtipuri etiologice ale bolii Alzheimer (32). Una dintre acestea este asociată cu mutații ale genei proteinei beta-amiloid precursor (βAPP) pe cromozomul 21 (33). Boala Alzheimer găsită în sindromul Down (trisomia cromozomului 21), o posibilă asociere familială între boala Alzheimer și sindromul Down (34) și localizarea genei βAPP lângă regiunea cheie a cromozomului 21 asociată cu fenotipul Down (35) a precedat determinarea faptului că βAPP joacă un rol în unele forme de boală Alzheimer. În boala Alzheimer în ansamblu, boala Alzheimer asociată cu sindromul Down este rară, iar mutațiile βAPP sunt o cauză rară a bolii Alzheimer familiale. Cu toate acestea, descoperirile moleculare aferente au contribuit la o mai bună înțelegere a fiziopatologiei bolii Alzheimer în general (32). Nu există mutații comparabile identificate încă pentru schizofrenie. Cu toate acestea, stabilirea 22qDS ca un subtip identificabil de schizofrenie poate ajuta la conducerea la descoperiri genetice moleculare corespunzătoare și la cunoștințe neurobiologice ulterioare.

Clasificarea etiologică diferă de subtiparea clinică a schizofreniei familiare clinicienilor psihiatrici (de exemplu, subtipuri paranoide și dezorganizate). De asemenea, diferă de cea găsită în revizuirea lui Davison și Bagley a psihozelor asemănătoare schizofreniei (36). Această revizuire clasică a inclus condiții în care psihozele au dominat tabloul clinic, precum și cele cu sindroame asemănătoare schizofreniei, și le-a conceptualizat ca „fenocopii” asociate cu o varietate de cauze. În contrast, conceptualizarea noastră a unui subtip de schizofrenie 22qDS este că, similar cu alte forme genetice de schizofrenie (17), ștergerea 22q11.2 este probabil una dintre multiplele predispoziții genetice posibile la modificările neurodezvoltării care ar putea duce la exprimarea schizofrenie și tulburări conexe (2). Am găsit anomalii structurale cerebrale similare în 22qDS-schizofrenie ca cele frecvent observate în schizofrenie fără 22qDS (37), susținând probabilitatea ca un subtip 22qDS de schizofrenie să împărtășească unele aspecte ale unei căi patogenetice generale pentru schizofrenie.

Fenotip neurocomportamental al 22qDS

Accentul din acest studiu este 22qDS-schizofrenia la adulți, dar există un fenotip neurocomportamental complex al 22qDS care este probabil să fie la fel de variabil ca fenotipul fizic. Anomaliile cognitive sunt cel mai răspândit aspect al fenotipului neurocomportamental, variind de la intelectul mediu cu dificultăți minime de învățare până la deficite severe (8). Copiii și adulții cu 22qDS pot avea alte tulburări psihiatrice decât schizofrenia care îndeplinesc criteriile de diagnostic standardizate, cum ar fi tulburările de anxietate, tulburările de dispoziție și tulburările de deficit de atenție. Nu există încă dovezi că ratele acestor alte tulburări sunt mai mari decât se aștepta în populația generală pentru un anumit nivel intelectual (38) sau pentru persoanele cu risc genetic ridicat de schizofrenie. Cu toate acestea, este probabil că există și alte aspecte ale neurocomportamentului în 22qDS care nu se potrivesc unei categorii de diagnostic (38), cum ar fi impulsivitatea și izbucnirile emoționale (5, 39). Rezultatele studiului actual sugerează că aceste alte caracteristici neurocomportamentale pot colora prezentarea unor boli majore, fără a afecta neapărat fenotipul diagnostic de bază.

22qDS in Research on Schizophrenia

Rezultatele acestui studiu indică faptul că trăsăturile fenotipice fizice și intelectuale (3) vor rămâne principalul mijloc de identificare a unui subtip 22qDS de schizofrenie. Cu toate acestea, este evident din acest studiu și din alții (4, 15, 31) că mulți indivizi cu 22qDS-schizofrenie nu vor avea anomalii congenitale evidente și că majoritatea acestor indivizi nu vor avea întârziere mintală, deși dificultățile de învățare pot fi predominante. Acest lucru este în concordanță cu faptul că indivizii cu 22qDS-schizofrenie au fost recrutați în probe de cercetare în ciuda prescrierii intensive, așa cum este ilustrat de studiul Institutului Național de Sănătate Mentală privind schizofrenia cu debut în copilărie (31). Ratele mai scăzute ale tulburărilor consumului de substanțe comorbide pot facilita și mai mult includerea potențială a subiecților cu 22qDS-schizofrenie în studiile de cercetare a schizofreniei. Pentru identificarea subiecților cu 22qDS (3, 6, 9) va fi adesea necesar un indice ridicat de suspiciune, luarea atentă a istoricului medical și evaluarea caracteristicilor fizice și cognitive mai subtile ale sindromului. Studiul separat al acestor indivizi va fi important pentru a determina care caracteristici disting acest subtip etiologic de alte forme de schizofrenie.

Rezumat

Rezultatele acestui studiu susțin potențialul schizofreniei 22qDS ca model adecvat pentru schizofrenie și ca subtip etiologic al bolii. Omogenitatea mai mare a grupurilor de subiecți cu 22qDS-schizofrenie în comparație cu grupurile generale de populație de subiecți cu schizofrenie ar trebui să fie utilă pentru a afla mai multe despre patogeneza neurodezvoltării schizofreniei, în special în ceea ce privește factorii genetici și nongenetici care contribuie la exprimarea bolii (2). ). Nu pare să existe diferențe clinice majore în fenotipul schizofreniei de bază, iar acest lucru oferă un sprijin suplimentar pentru studiile prospective ale persoanelor tinere cu 22qDS pentru debutul schizofreniei.


Priveste filmarea: Cum se sterge pagina odnoklassniki (Ianuarie 2022).