Informație

4.10.4: Ciclul replicativ al HIV - Biologie


OBIECTIVE DE INVATARE

  • Comparați și contrastați replicarea HIV cu alte virusuri

Virusul imunodeficienței umane (HIV) este un lentivirus (un membru al familiei retrovirusului) care provoacă sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA). SIDA este o afecțiune la om în care eșecul progresiv al sistemului imunitar permite infecțiilor oportuniste și cancerele care pun viața în pericol să prospere. HIV poate infecta celulele dendritice (DC). DC sunt una dintre primele celule întâlnite de virus în timpul transmiterii sexuale. În prezent, se crede că joacă un rol important prin transmiterea HIV către celulele T atunci când virusul este capturat în mucoasă de către DC. HIV intră în macrofage și celule T prin adsorbția glicoproteinelor de pe suprafața sa către receptorii de pe celula țintă. Aceasta este urmată de fuziunea învelișului viral cu membrana celulară și eliberarea capsidei HIV în celulă.

La scurt timp după ce capsida virală intră în celulă, o enzimă numită transcriptază inversă eliberează genomul ARN monocatenar (+) din proteinele virale atașate și îl copiază într-o moleculă complementară de ADN (ADNc). Procesul de transcriere inversă este extrem de predispus la erori, iar mutațiile rezultate pot provoca rezistență la medicamente sau pot permite virusului să se sustragă sistemului imunitar al organismului. Transcriptaza inversă are, de asemenea, activitate de ribonuclează care degradează ARN-ul viral în timpul sintezei ADNc, precum și activitate ADN polimerază dependentă de ADN care creează un ADN de sens din ADNc antisens. Împreună, ADNc și complementul său formează un ADN viral dublu catenar care este apoi transportat în nucleul celular.

Acest ADN viral integrat poate rămâne latent, în stadiul latent al infecției cu HIV. Pentru a produce în mod activ virusul, trebuie să fie prezenți anumiți factori de transcripție celulară. Cel mai important dintre acestea este NF-κB (NF kappa B), care este reglat în sus când celulele T devin activate. Aceasta înseamnă că celulele cele mai susceptibile de a fi ucise de HIV sunt cele care luptă în prezent cu infecția. În timpul replicării virale, provirusul ADN integrat este transcris în ARNm, care este apoi îmbinat în bucăți mai mici. Aceste bucăți mici sunt exportate din nucleu în citoplasmă, unde sunt traduse în proteinele de reglare Tat (care încurajează producerea de virusuri noi) și Rev.

Pe măsură ce noua proteină Rev se acumulează în nucleu, se leagă de ARNm virali și permite ARN-urilor neexplicate să părăsească nucleul, unde sunt altfel reținute până la îmbinare. În acest stadiu, proteinele structurale Gag și Env sunt produse din ARNm de lungime completă. ARN-ul complet este de fapt genomul virusului; se leagă de proteina Gag și este ambalată în noi particule de virus. Etapa finală a ciclului viral, asamblarea de noi virioni HIV-1, începe la membrana plasmatică a celulei gazdă. Poliproteina Env trece prin reticulul endoplasmatic și este transportată la complexul Golgi. Acolo, este scindat de proteaza HIV și procesat în cele două glicoproteine ​​din plicul HIV, gp41 și gp120. Acestea sunt transportate la membrana plasmatică a celulei gazdă unde gp41 ancorează gp120 la membrana celulei infectate. Poliproteinele Gag (p55) și Gag-Pol (p160) se asociază, de asemenea, cu suprafața interioară a membranei plasmatice împreună cu ARN-ul genomic HIV, deoarece virionul care formează începe să înflorească din celula gazdă.

Maturarea are loc fie în mugurul care se formează, fie în virionul imatur după ce acesta mugurează din celula gazdă. În timpul maturării, proteazele HIV scindează poliproteinele în proteine ​​HIV funcționale individuale. Această etapă de clivare poate fi inhibată de inhibitori de protează. Diferitele componente structurale se asamblează apoi pentru a produce un virion HIV matur. Virionul matur este apoi capabil să infecteze o altă celulă.

Puncte cheie

  • Mai întâi, virusul HIV se leagă de celula gazdă, după ce leagă virusul și siguranța celulei, care eliberează diferitele enzime de care HIV are nevoie pentru a se transcrie invers și a se integra în genomul gazdei.
  • Transcrierea inversă a ARN-ului viral HIV în ADN este predispusă la erori, determinând HIV să aibă o rată mare de mutație. Acest lucru face dificilă conceperea tratamentelor împotriva HIV.
  • Provirusul HIV poate rămâne latent în genomul gazdei ani de zile. Poate deveni activ atunci când celula T gazdă este activată prin combaterea unei infecții cu care se confruntă corpul.
  • Înțelegerea ciclului de viață al HIV va ajuta la furnizarea de tratamente eficiente împotriva HIV.

Informații cuprinzătoare și actualizate despre tratamentul și prevenirea HIV / SIDA de la Universitatea din California San Francisco

& # 13 Aducerea sub control a epidemiei globale de HIV va necesita abordări mai eficiente pentru a preveni răspândirea retrovirusului, precum și utilizarea mai largă a medicamentelor antiretrovirale existente și viitoare. Aceste intervenții trebuie să fie aplicabile în lumea în curs de dezvoltare, unde HIV are cel mai grav impact. Înțelegerea interacțiunii dinamice a HIV cu gazda sa celulară oferă baza biologică pentru controlul epidemiei. Acest capitol trece în revistă înțelegerea actuală a ciclului de viață al HIV, cu o atenție deosebită asupra interacțiunilor dintre proteinele virale și mașinile celulare și evidențiază punctele de atac viitoare promițătoare. & # 13

& # 13 Materialul genetic al HIV, o moleculă de ARN cu o lungime de 9 kilobaze, conține 9 gene diferite care codifică 15 proteine. S-au obținut informații semnificative despre funcția acestor produse genetice diferite. (Figura 1) Pentru a infecta productiv o celulă țintă, HIV trebuie să-și introducă materialul genetic în citoplasma acestei celule. Procesul de intrare virală implică fuziunea învelișului viral cu membrana celulei gazdă și necesită interacțiunea specifică a învelișului cu receptori specifici ai suprafeței celulare. Cele două proteine ​​de înveliș viral, gp120 și gp41, sunt asociate conformațional pentru a forma o unitate funcțională trimerică formată din trei molecule de gp120 expuse pe suprafața virionului și asociate cu trei molecule de gp41 inserate în membrana lipidică virală. Gp120 trimeric pe suprafața virionului se leagă de CD4 pe suprafața celulei țintă, inducând o schimbare conformațională a proteinelor din anvelopă care, la rândul său, permite legarea virionului la un subgrup specific de receptori de chemokine de pe suprafața celulei. (1) ( Figura 2) Acești receptori joacă în mod normal un rol în chemoatracție, în care celulele hematopoietice se deplasează de-a lungul gradienților de chemokine către site-uri specifice. Deși acești receptori, care conțin șapte domenii care se întind pe membrană, transduc în mod normal semnale prin proteinele G, semnalizarea (2) nu este necesară pentru infecția cu HIV. & # 13

& # 13 Doisprezece receptori de chemokine pot funcționa ca coreceptori HIV în celulele cultivate, dar numai doi sunt cunoscuți că joacă un rol in vivo. (2) Unul dintre aceștia, CCR5, leagă virusurile macrofage-tropice, non-sincitice (R5) , care sunt asociate cu transmiterea mucoasă și intravenoasă a infecției cu HIV. Celălalt, CXCR4, leagă virusul celulelor T-tropice, inducătoare de sinciți (X4), care se găsesc frecvent în ultimele etape ale bolii. din 32 de perechi de baze din gena CCR5 rezultă un receptor CCR5 mutant care nu ajunge niciodată la suprafața celulei. 4,5) Aceste observații subliniază rolul esențial al CCR5 în răspândirea HIV și sugerează că moleculele mici care împiedică interacțiunea HIV cu CCR5 ar putea forma o nouă clasă promițătoare de medicamente antiretrovirale. & # 13

& # 13 Atât coreceptorii CD4, cât și chemokinele pentru HIV se găsesc disproporționat în plută lipidică din membrana celulară. (7) Eliminarea colesterolului din virioni, celule producătoare sau celule țintă scade foarte mult infectivitatea HIV. (8) Studiile în curs de desfășurare explorează dacă compușii care epuizează colesterolul ar putea fi eficienți ca microbicide aplicate local pentru a inhiba transmiterea HIV la nivelul mucoasei. suprafete. Dezvoltarea unor microbicide eficiente reprezintă o componentă importantă a viitoarelor strategii de prevenire a HIV. & # 13

& # 13 Legarea suprafeței gp120, CD4 și coreceptorilor de chemokină produce o schimbare conformațională radicală suplimentară în gp41. (9) Asamblată ca un trimer pe membrana virionului, această proteină spirală spirală se deschide, proiectând trei domenii de fuziune peptidică care „harponează” stratul lipidic al celulei țintă. Domeniile de fuziune formează apoi structuri asemănătoare acelor de păr care atrag virionul și membranele celulare împreună pentru a promova fuziunea, ducând la eliberarea miezului viral în interiorul celulei. (9) Inhibitorii de fuziune T-20 și T-1249 acționează pentru a preveni fuziune prin blocarea formării acestor structuri de ac de păr. & # 13

& # 13 Virionii HIV pot pătrunde, de asemenea, în celule prin endocitoză. De obicei, infecția productivă nu rezultă, reflectând probabil inactivarea acestor virioni în endozomi. Cu toate acestea, o formă specială de endocitoză a fost demonstrată în celulele dendritice submucoase. Aceste celule, care în mod normal procesează și prezintă antigeni la celulele imune, exprimă o structură specială de atașament denumită DC-SIGN. (10) Această lectină de tip C leagă HIV gp120 cu afinitate mare, dar nu declanșează modificările conformaționale necesare pentru fuziune. În schimb, virionii legați de DC-SIGN sunt interiorizați într-un compartiment acid și apoi afișați pe suprafața celulei după ce celula dendritică s-a maturizat și a migrat către ganglionii limfatici regionali, unde se angajează celulele T. (11) Astfel, celulele dendritice care exprimă DC- SIGN pare să acționeze ca „cai troieni” care facilitează răspândirea HIV de la suprafețele mucoasei la celulele T din organele limfatice. & # 13

& # 13 Odată ajuns în interiorul celulei, virionul suferă un strat de acoperire, probabil în timp ce este încă asociat cu membrana plasmatică. (Figura 2) Acest proces slab înțeles poate implica fosforilarea proteinelor matricei virale de către o proteină activată mitogen (MAP) kinază (12) și acțiuni suplimentare ale ciclofilinei A (13) și proteinelor virale Nef (14) și Vif. (15) Nef se asociază cu o pompă de protoni universală, V-ATPaza, (16) care ar putea promova neacoperirea prin inducerea modificărilor locale ale pH-ului într-un o manieră similară cu cea a proteinei M2 a gripei. (17) După ce virionul este neacoperit, complexul de transcripție inversă virală este eliberat din membrana plasmatică. (18) Acest complex include genomul de ARN viral diploid, ARN de transfer de lizină (ARNt Lys ) care acționează ca primer pentru transcripția inversă, transcriptaza inversă virală, integraza, proteina matricială și nucleocapsidică, proteina virală R (Vpr) și diverse proteine ​​gazdă. Complexul de transcriere inversă atrage cu microfilamente de actină. (19) Această interacțiune, mediată de matricea fosforilată, este necesară pentru sinteza eficientă a ADN-ului viral. Prin depășirea efectelor destabilizante ale unei proteine ​​identificate recent numită CEM15 / APOBEC3G, Vif stabilizează complexul de transcripție inversă în majoritatea celulelor umane. (15-20) & # 13

& # 13 Transcrierea inversă produce complexul de preintegrare HIV (PIC), compus din ADNc viral dublu catenar, integrază, matrice, Vpr, transcriptază inversă și proteina celulară HMGI (Y) care leagă ADN-ul din grupul cu mobilitate ridicată. (21) PIC se poate deplasa spre nucleu folosind microtubuli ca conductă. (22) Adenovirusul și virusul herpes simplex 1 acostează, de asemenea, cu microtubuli și utilizează motorul molecular dinineină asociat microtubulilor pentru transportul citoplasmatic. Această constatare sugerează că mulți viruși utilizează aceste structuri cito-scheletice pentru mișcarea direcțională. Modul în care este organizat trecerea de la microfilamente de actină la microtubuli rămâne necunoscut. & # 13

& # 13 Studii recente au dezvăluit un mecanism prin care celula țintă se apără împotriva intrusului HIV. (23,24) În termen de 30 de minute de la infecție, selectați proteinele gazdă, inclusiv interactorul 1 integrază (cunoscut și sub numele de INI-1, SNF5 sau BAF47), o componentă a complexului de remodelare a cromatinei SWI / SNF și PML, o proteină prezentă în domeniile oncogenice promielocitice, se translocează din nucleu în citoplasmă. (24) (Figura 2) Adăugarea trioxidului de arsenic blochează brusc mișcarea PML și îmbunătățește susceptibilitatea celulelor la infecția cu HIV creșterea posibilității ca funcția normală a LMP să se opună infecției virale. (24) Legarea integrazei la interactivul 1 al integrazei poate fi o adaptare virală care recrutează factori suplimentari de remodelare a cromatinei. Nu se știe dacă aceste complexe influențează locul integrării virale sau îmbunătățesc expresia genei provirale ulterioare. & # 13

& # 13 Spre deosebire de majoritatea retrovirusurilor animale, HIV poate infecta celule nedivizibile, cum ar fi macrofagele diferențiate terminal. (25) Acest lucru necesită abilitatea de a traversa membrana nucleară intactă. Cu o rază Stokes de aproximativ 28 nm sau aproximativ dimensiunea unui ribozom, PIC este de aproximativ două ori mai mare decât diametrul maxim al canalului apos central din porul nuclear. (26) Lungimea conturului de 3 și # 181m al ADN-ului viral trebuie să sufere o compactare semnificativă, iar procesul de import trebuie să implice o gimnastică moleculară considerabilă. & # 13

& # 13 Una dintre cele mai controversate zone ale cercetării HIV implică identificarea proteinelor virale cheie care mediază importul nuclear al PIC. Integraza, matricea (27), (28) și Vpr (29) au fost implicate. (Figura 2) Deoarece sinteza catenei plus este discontinuă în transcriere inversă, rezultă un domeniu ADN triplu elicoidal sau „clapă ADN” care poate lega o gazdă proteină care conține un semnal de direcționare nucleară. (30) Matrix conține un semnal de localizare nucleară canonică care este recunoscut de importinele alfa și beta, care sunt componente ale căii clasice de import nuclear. Cu toate acestea, o publicație recentă pune sub semnul întrebării contribuția atât a semnalului de import nuclear în integrază, cât și a clapetei ADN la absorbția nucleară a PIC. ) Vpr poate ocoli sistemul de importin cu totul, poate mediază andocarea directă a PIC cu una sau mai multe componente ale complexului porilor nucleari. Semnalele multiple de direcționare nucleară din cadrul PIC pot funcționa într-o manieră cooperantă sau pot juca roluri mai mari individual în diferite celule țintă. De exemplu, în timp ce Vpr nu este necesar pentru infecția celulelor T nedivizante, în repaus, (33) îmbunătățește infecția virală în macrofagele nedivizante. (34) Constatarea că atât matricea (35), cât și Vpr (32) navighează între nucleu și citoplasmă explică disponibilitatea lor pentru încorporarea în noi virioni. & # 13

& # 13 Odată ajuns în nucleu, PIC viral poate stabili un provirus funcțional. (Figura 2) Integrarea ADN-ului viral dublu catenar în cromozomul gazdă este mediată de integrază, care leagă capetele ADN-ului viral. (21) proteinele gazdă HMGI (Y) și bariera la autointegrare (BAF) sunt necesare pentru o integrare eficientă, deși funcțiile lor precise rămân necunoscute. (36) Integraza elimină nucleotidele terminale din ADN-ul viral, producând o adâncitură cu două baze și corectând astfel capetele zdrențuite. generat de activitatea transferazei terminale a transcriptazei inverse. (21) Integraza catalizează, de asemenea, reacția de îmbinare ulterioară care stabilește provirusul HIV în cromozom. & # 13

& # 13 Nu toate PIC-urile care intră în nucleu au ca rezultat un provirus funcțional. Capetele ADN-ului viral pot fi unite pentru a forma un cerc de 2-LTR care conține secvențe repetate terminale lungi de la ambele capete ale genomului viral, sau genomul viral poate suferi o recombinare omoloagă rezultând un cerc cu un singur LTR. În cele din urmă, ADN-ul viral se poate auto-integra în sine, producând o structură circulară rearanjată. Deși unele forme circulare pot direcționa sinteza transactivatorului transcripțional Tat sau a proteinei accesorii Nef, niciuna nu produce virus infecțios. cercuri pentru a proteja celula. (38) Acest sistem este responsabil pentru repararea rapidă a pauzelor cu două fire, prevenind astfel un răspuns apoptotic. O singură pauză cu dublu fir în interiorul celulei poate induce oprirea ciclului celular G1. Abilitatea capetelor libere ale ADN-ului viral de a imita astfel de pauze cromozomiale cu dublu fir poate contribui la efectele citopatice directe observate cu HIV. & # 13

& # 13 Integrarea poate duce la forme de infecție latente sau active transcripțional. (39) Latența transcripțională a HIV explică incapacitatea terapiilor antivirale puternice de a eradica virusul din organism. Mai mult, în ciuda unui răspuns imun viguros la începutul infecției, aceste provirusuri silențioase sunt un rezervor care permite reapariția HIV atunci când apărarea organismului devine mai slabă. Înțelegerea latenței și dezvoltarea abordărilor pentru a viza virusul latent sunt obiective esențiale dacă se va realiza vreodată eradicarea infecției cu HIV. & # 13

& # 13 Mediul cromozomial probabil modelează activitatea transcripțională a provirusului. (40) De exemplu, integrarea provirală în heterocromatina reprimată poate duce la latență. (Figura 3) Alte cauze ale latenței pot include diferențe de tip celular în disponibilitatea activatorilor care se leagă de amplificatorul transcripțional în LTR HIV sau de lipsa Tat. Cu toate acestea, din multiplele copii ale provirusului care sunt de obicei integrate într-o anumită celulă infectată, cel puțin unul este probabil să fie activ transcripțional. Acest fapt poate explica de ce numărul de celule infectate latent (10 5-10 6) la pacienții infectați este mic. & # 13

& # 13 În genomul gazdă, 5 & # 180 LTR funcționează ca alte unități transcripționale eucariote. Conține elemente promotor în aval și în amonte, care includ inițiatorul (Inr), cutia TATA (T) și trei situri Sp1. (41) Aceste regiuni ajută la poziționarea ARN polimerazei II (RNAPII) la locul inițierii transcripției și pentru a asambla complexul de preinițiere. Puțin în amonte de promotor este amplificatorul transcripțional, care în HIV-1 leagă factorul nuclear [kappa] B (NF- [kappa] B), factorul nuclear al celulelor T activate (NFAT) și membrii familiei Ets. (42) NF - [kappa] B și NFAT se relocalizează în nucleu după activarea celulară. NF- [kappa] B este eliberat de inhibitorul său citoplasmatic, I [kappa] B, prin fosforilare cuplată de stimul, ubiquitinare și degradarea proteozomală a inhibitorului. (43) NFAT este defosforilat de calcineurină (o reacție inhibată de ciclosporină A) și, după importul său nuclear, se asamblează cu AP1 pentru a forma complexul transcripțional activ. . (45) Deoarece NF- [kappa] B este activat după mai multe evenimente antigen-specifice și mediate de citokine, acesta poate juca un rol cheie în stimularea provirusurilor silențioase transcripțional & # 13

& # 13 Când acești factori angajează LTR, transcrierea începe, dar în absența Tat descrisă mai jos, polimeraza nu reușește să se alunge eficient de-a lungul genomului viral. (Figura 3) persistă în celule datorită formării unei bucle stem ARN numită element de răspuns la transactivare (TAR). (46) & # 13

& # 13 Tat crește semnificativ rata expresiei genelor virale. Cu ciclina T1 (CycT1), Tat se leagă de structura TAR RNA-loop și recrutează kinaza celulară ciclină dependentă 9 (Cdk9) la LTR HIV. (47) (Figura 3) În cadrul factorului de alungire a transcripției pozitive b (P Complex -TEFb), Cdk9 fosforilează domeniul C-terminal al RNAPII, marcând tranziția de la inițiere la alungirea transcripției eucariote. (48) Alte ținte ale P-TEFb includ factori de alungire a transcripției negative (N-TEF), cum ar fi DRB -factori care induc sensibilitatea (DSIF) și alungirea negativă (NELF). (48) Eficiența ridicată cu care LTR HIV atrage acești factori de transcripție negativi in ​​vivo poate explica de ce LTR este un promotor slab în absența Tat. Motivul bogat în arginină (ARM) din Tat leagă regiunea de umflare 5 & # 180 din TAR. Un ARM mai scurt în ciclina T1, care este numit și motivul de recunoaștere Tat-TAR (TRM), leagă bucla centrală a TAR. (47) & # 13

& # 13 Legarea complexului ciclinei T1 T1 atât la regiunile bombate, cât și la bucle ale TAR întărește afinitatea acestei interacțiuni. Toate aceste componente sunt necesare pentru transactivarea Tat. În prezența complexului dintre Tat și P-TEFb, RNAPII se alunge eficient. Deoarece CycT1 murin conține o cisteină în poziția 261, complexul dintre Tat și P-TEFb murin se leagă TAR slab. (49) Astfel, transactivarea Tat este sever compromisă în celulele murine. Cdk9 trebuie, de asemenea, să sufere autofosforilarea mai multor reziduuri de serină și treonină în apropierea capătului său C-terminal pentru a permite interacțiuni productive între Tat, P-TEFb și TAR. (50) În plus, nivelurile bazale de P-TEFb pot fi scăzute în celulele în repaus sau doar slab. activ datorită interacțiunii dintre P-TEFb și ARN 7SK. (51) Toate aceste evenimente pot contribui la latența postintegrării. & # 13

& # 13 Transcrierea genomului viral are ca rezultat mai mult de o duzină de transcrieri diferite specifice HIV. (52) Unele sunt prelucrate cotranscripțional și, în absența secvențelor de ARN inhibitor (IRS), transportate rapid în citoplasmă. (53) Aceste transcrierile multiplice spliced ​​codifică Nef, Tat și Rev. Alte transcripții virale singure spliced ​​sau unspliced ​​rămân în nucleu și sunt relativ stabile. Aceste transcripții virale codifică proteinele structurale, enzimatice și accesorii și reprezintă ARN-uri genomice virale care sunt necesare pentru asamblarea virionilor complet infecțioși. & # 13

& # 13 Împletirea incompletă a rezultatelor probabile de la site-urile donator și acceptor suboptimal din transcrieri virale. În plus, regulatorul expresiei genei virionului, Rev, poate inhiba splicing-ul prin interacțiunea sa cu factorul de splicing alternativ / factorul de splicing 2 (ASF / SF2) (54) și proteina sa asociată p32. (55) & # 13

& # 13 Transportul transcriptelor virale incomplet îmbinate către citoplasmă depinde de o cantitate adecvată de Rev. (53) Rev este o mică proteină de transfer care leagă o buclă stem complexă de ARN denumită elementul de răspuns Rev (RRE), care se află în env genă. Rev se leagă mai întâi cu afinitate ridicată la o mică regiune a RRE numită stem-loop IIB. (56) (Figura 4) Această legare duce la multimerizarea Rev pe restul RRE. În plus față de un semnal de localizare nucleară, Rev conține o secvență de export nuclear bogat în leucină (NES). complex format între CRM1 / exportin-1 și această secvență. (53) & # 13

& # 13 Exportul nuclear al acestui ansamblu (transcripție ARN virală, Rev și CRM1 / exportin 1) depinde în mod critic de încă un alt factor gazdă, RanGTP. Ran este o proteină mică care leagă nucleotidele de guanină, care comută între stările legate de GTP și cele legate de PIB. RanGDP se găsește predominant în citoplasmă, deoarece proteina activatoare a GTPasei specifică pentru Ran (RanGAP) este exprimată în acest compartiment celular. În schimb, factorul de schimb al nucleotidelor Ran, RCC1, care încarcă Ran cu GTP, este exprimat predominant în nucleu. Gradienții nucleocitoplasmatici inversi ai RanGTP și RanGDP produși de localizarea subcelulară a acestor enzime joacă probabil un rol major în determinarea transportului direcțional al proteinelor în și din nucleu. Mărfurile de ieșire sunt încărcate efectiv pe CRM1 / exportin-1 numai în prezența RanGTP. Cu toate acestea, atunci când complexul ajunge la citoplasmă, GTP este hidrolizat la PIB, rezultând în eliberarea încărcăturii legate. Relația opusă reglementează importul nuclear de importin alfa și beta, unde RanGTP nuclear stimulează eliberarea încărcăturii. (53) & # 13

& # 13 Pentru ca infecția cu HIV să se răspândească, trebuie realizat un echilibru între îmbinarea și transportul speciilor de ARNm viral. Dacă îmbinarea este prea eficientă, atunci numai transcripțiile cu îmbinare multiplă apar în citoplasmă. Deși sunt necesare, proteinele de reglare codificate prin transcrieri multiplicate sunt insuficiente pentru a susține replicarea virală completă. Cu toate acestea, dacă îmbinarea este afectată, nu va avea loc sinteza adecvată a Tat, Rev și Nef. În multe celule non-primate, transcripțiile HIV pot fi exagerat, împiedicând în mod eficient replicarea virală la aceste gazde. (57) & # 13

& # 13 Spre deosebire de Tat și Rev, care acționează direct asupra structurilor ARN virale, Nef modifică mediul celulei infectate pentru a optimiza replicarea virală. (2) (Figura 4) Absența Nef la maimuțele infectate și la oameni este asociată cu progresia clinică mult mai lentă la SIDA. (58,59) Această virulență cauzată de Nef pare să fie asociată cu capacitatea sa de a afecta cascadele de semnalizare, inclusiv activarea receptorului de antigen al celulelor T, (60) și de a reduce expresia CD4 pe suprafața celulei. (61,62) Nef promovează, de asemenea, producerea și eliberarea virionilor care sunt mai infecțioși. (63,64) Efectele Nef asupra cascadei de semnalizare PI3-K - care implică factorul de schimb al nucleotidelor de guanină Vav, mici GTPaze Cdc42 și Rac1 și kinaza PAK activată p21 - provoacă modificări marcate în rețeaua intracelulară de actină, promovând mișcarea plutei lipidice și formarea structurilor mai mari ale plutei care au fost implicate în semnalizarea receptorilor celulelor T. [65] Într-adevăr, Nef și prot structural structural einele se colocalizează în plute lipidice. (64,66) Alte două proteine ​​HIV ajută Nef în reglarea descendentă a expresiei CD4. (67) Proteina de înveliș gp120 se leagă de CD4 în reticulul endoplasmatic, încetinind exportul său către membrana plasmatică, (68) și Vpu leagă coada citoplasmatică a CD4, promovând recrutarea TrCP și Skp1p. (Figura 5) Aceste evenimente vizează CD4 pentru ubiquitinare și degradare proteazomală înainte de a ajunge la suprafața celulei. (69) & # 13

& # 13 Nef acționează prin mai multe mecanisme pentru a afecta răspunsurile imunologice la HIV. În celulele T, Nef activează expresia FasL, care induce apoptoza în celulele prezente care exprimă Fas, (70) distrugând astfel celulele T citotoxice care altfel ar putea elimina celulele infectate cu HIV-1. Nef reduce, de asemenea, expresia determinanților MHC I pe suprafața celulei infectate (71) (Figura 4) și astfel scade recunoașterea și distrugerea celulelor infectate de către celulele T citotoxice CD8. Cu toate acestea, Nef nu scade expresia HLA-C, (72) care împiedică recunoașterea și uciderea acestor celule infectate de către celulele ucigașe naturale. & # 13

& # 13 Nef inhibă și apoptoza. Se leagă și inhibă semnalul de apoptoză intermediară care reglează kinaza-1 (ASK-1) (73) care funcționează în căile de semnalizare a morții Fas și TNFR și stimulează fosforilarea Bad ducând la sechestrarea acestuia de către proteinele 14-3-3. (74 ) (Figura 4) Nef leagă și proteina supresoare tumorale p53, inhibând un alt inițiator potențial al apoptozei. (75) Prin aceste mecanisme diferite, Nef prelungește viața celulei gazdă infectate, optimizând astfel replicarea virală. & # 13

& # 13 Alte proteine ​​virale participă, de asemenea, la modificarea mediului în celulele infectate. Expresia Vpr dependentă de revoltă induce arestarea celulelor infectate în proliferare în faza G2 / M a ciclului celular. - Proprietățile de blocare a ciclului implică defecte localizate în structura lamelei nucleare care conduc la hernii dinamice, pline de ADN, care se proiectează din învelișul nuclear în citoplasmă. (78) (Figura 4) Intermitent, aceste hernii se rup, provocând amestecarea proteine ​​nucleare și citoplasmatice solubile. Fie modificări ale structurii lamelei, fie amestecarea necorespunzătoare a regulatorilor ciclului celular, care sunt în mod normal sechestrate în compartimente celulare specifice, ar putea explica proprietățile de oprire a G2 ale Vpr. & # 13

& # 13 Noi particule virale sunt asamblate la membrana plasmatică. (Figura 5) Fiecare virion este format din aproximativ 1500 de molecule de Gag și 100 de poliproteine ​​Gag-Pol, (79) două copii ale genomului ARN viral și Vpr. (80) Mai multe proteine ​​participă la procesul de asamblare, inclusiv poliproteine ​​Gag și Gag-Pol, precum și Nef și Env. O proteină umană care leagă ATP, HP68 (identificată anterior ca un inhibitor al RNazei L), acționează probabil ca o chaperonă moleculară, facilitând modificările conformaționale în Gag necesare pentru asamblarea capsidelor virale. (81) În limfocitele CD4 T primare, Vif joacă un rol cheie, dar slab înțeles în asamblarea virionilor infecțioși. În absența Vif, se produc niveluri normale de virus, dar acești virioni sunt neinfecțioși, prezentând stop la nivelul transcripției inverse în celula țintă ulterioară. Analizele heterocarionice ale celulelor formate prin fuziunea celulelor nepermisive (care necesită Vif pentru creșterea virală) și permisive (care susțin creșterea virusurilor cu deficit de Vif) au arătat că Vif depășește efectele unui inhibitor natural al replicării HIV. (20,82) acest factor, denumit inițial CEM15 / APOBEC3G, a fost identificat (83) și sa arătat că împărtășește omologia cu APOBEC1, o enzimă implicată în editarea ARN. Rămâne necunoscut dacă activitatea antivirală intrinsecă a CEM15 implică o astfel de funcție de editare ARN. CEM15 este exprimat în celule nepermisive, dar nu în celule permisive și atunci când este introdus singur este suficient pentru a face celulele permisive nepermisive. & # 13

& # 13 Poliproteinele Gag sunt supuse miristilării, (84) și, prin urmare, se asociază preferențial cu microdominii de membrană îmbogățite cu colesterol și glicolipid. . Această compoziție lipidică favorizează probabil eliberarea, stabilitatea și fuziunea virionilor cu celula țintă ulterioară. (7) & # 13

& # 13 Reacția de înmugurire implică acțiunea mai multor proteine, inclusiv secvența "domeniu târziu" (86) (PTAP) prezentă în porțiunea p6 a Gag. (87) (Figura 5) Proteina p6 pare, de asemenea, modificată de omniprezenta. Produsul genei supresoare tumorale 101 (TSG101) leagă motivul PTAP al p6 Gag și recunoaște, de asemenea, ubiquitina prin domeniul enzimei 2 ubiquitin (UEV). (88,89) Proteina TSG101 se asociază în mod normal cu alte proteine ​​celulare din proteina vacuolară. cale de sortare pentru a forma complexul ESCRT-1 care selectează încărcătura pentru a fi încorporată în corpul multivesicular (MVB). în cadrul acestui organet. În cazul HIV, TSG101 pare a fi „deturnat” pentru a participa la înmugurirea virionilor în spațiul extracelular departe de citoplasmă. & # 13

& # 13 Pe măsură ce pandemia SIDA continuă, progresele în terapiile antiretrovirale și-au încetinit progresul în lumea industrializată, dar au avut un efect redus în țările în curs de dezvoltare. Because of its high rate of mutation, HIV is able to refine and optimize its interactions with various host proteins and pathways, thereby promoting its growth and spread. The virus ensures that the host cell survives until the viral replicative cycle is completed. Possibly even more damaging, HIV establishes stable latent forms that support the chronic nature of infection. Eradication of the virus appears unlikely until effective methods are developed to purge these latent viral reservoirs.

Basic science will clearly play a leading role in future attempts to solve the mysteries of viral latency and replication. A small-animal model that recapitulates the pathogenic mechanisms of HIV is sorely needed to study the mechanisms underlying viral cytopathogenesis. Virally induced cell death is not limited to infected targets but also involves uninfected bystander cells.(91) Murine cells support neither efficient virion assembly nor release of virions from the cell surface.(92) Currently, this defect represents a major impediment to the successful development of a rodent model of AIDS.

Proposed mechanisms for HIV killing of T cells include the formation of giant cell syncytia through the interactions of gp120 with CD4 and chemokine receptors,(93) the accumulation of unintegrated linear forms of viral DNA, the proapoptotic effects of the Tat,(94) Nef,(95) and Vpr(96) proteins, and the adverse effects conferred by the metabolic burden that HIV replication places on the infected cell.(97) Of note, expression of Nef alone as a transgene in mice recapitulates many of the clinical features of AIDS, including immunodeficiency and loss of CD4-positive cells.(98) All of these mechanisms suggest potential points of therapeutic intervention. Finally, future therapies will likely target viral proteins other than the reverse transcriptase, protease, and integrase enzymes. Clinical trials are already underway to study small molecules or short peptides that block the binding of HIV to cell-surface chemokine receptors or interfere with the machinery of viral-host cell fusion. Although not as advanced in development, small molecules have been found that block Tat transactivation(99) and Rev-dependent export of viral transcripts from the nucleus to the cytoplasm.(100) As a proof of principle, dominant-negative mutants of Tat, Rev, and Gag proteins have been shown to block viral replication. By increasing the number of antiviral compounds available to target different steps in the viral replicative cycle, in particular drugs that can be deployed in developing countries, research at the cellular level can serve to extend survival and to improve the quality of life for infected individuals, and to inhibit the spread of AIDS.

Warner C. Greene thanks Gary Howard and Stephen Ordway for editorial support, Robin Givens for administrative support, and the National Institutes of Health (R01 AI45234-02, R01 CA86814-02, P01 HD40543), the UCSF California AIDS Research Center (C99-SF-002), the James B. Pendleton Charitable Trust, and the J. David Gladstone Institutes for funding support.

B. Matija Peterlin thanks the National Institutes of Health (R01-AI38532, R01-AI46967, RO1-AI49104, and R01-AI51165-01) and the Universitywide AIDS Research Program (R00-SF-006) for funding support.


Introducere

The life cycle of retroviruses is arbitrarily divided into two distinct phases: the early phase refers to the steps of infection from cell binding to the integration of the viral cDNA into the cell genome, whereas the late phase begins with the expression of viral genes and continues through to the release and maturation of progeny virions (see Figure 1 for a schematic view of the retroviral life cycle). During the long journey from the cell surface to the nucleus, retroviruses will face multiple obstacles, since in addition to finding a path through the cytoplasm to the nucleus they have to cross two main barriers, the plasma and nuclear membranes, whilst at the same time avoiding or counteracting cellular defences that can interfere with many of these steps. The surge in Human Immunodeficiency Virus (HIV) research in order to identify new therapeutic targets has led to a better understanding of the retroviral life cycle. However, in comparison with the later events of retrovirus infection (for a review, see [1, 2]), early steps are still poorly understood (for reviews, see [3, 4]).

The retroviral life cycle. A schematic view of early and late stages of the retroviral replication cycle is represented. Examples of cellular factors interfering with early steps are indicated: Lv1/Ref1 CEM15, also known as APOBEC3G (apolipoprotein B mRNA-editing enzyme-catalytic polypeptide-like-3G) Fv2 Fv1. The question marks indicates the exact step affected by the restriction factors has not precisely been determined. Lv1 and Ref1 block incoming particles before reverse-transcription whereas Fv1 and Fv2 act at a stage between reverse-transcription and integration. See text for detailed discussion. Abbreviations: RTC, reverse transcription complex PIC, pre-integration complex.

In the case of HIV entry, for example, while the mechanisms of receptor binding, conformational changes and fusion appear to be relatively well defined, the involvement of attachment molecules and the importance of lipid rafts in fusion or in recruitment of coreceptors remain uncertain. Similarly, though the molecular process of reverse transcription is well described, very little is known about the concurrent uncoating process. One of the most poorly understood steps is the trafficking of pre-integration complexes (PICs) from the cell surface to the vicinity of the nucleus, despite a growing body of knowledge arising from the study of other viral models such as adenoviruses (Ad) [5] or Herpes simplex viruses (HSV) [6]. Much has been learned regarding nuclear entry, but the cellular proteins involved are still unknown and the exact role of each viral component remains controversial [7]. Finally, the molecular mechanisms of integration, the last event of the early phase of retroviral life cycle, are now well understood, but the choice of target site remains mysterious. Thus, while certain of these steps have been characterized, we are still far from obtaining a complete picture of these processes.

Fully elucidating the early steps of retrovirus replication is therefore crucial not only for identifying new antiretroviral drugs, but also for improving the design of retroviral vectors for gene therapy. Cellular inhibitors that interfere with these steps can represent useful tools for better characterizing the molecular processes involved and, in this respect, the recent discovery of cellular factors that block the lentiviral cycle at an early stage in primates provides novel directions for AIDS research [8].

In this review, we will summarise our current understanding of the early steps of the retroviral cycle, focussing particularly on the most recent and controversial findings in the field.


Current status of gene therapy strategies to treat HIV/AIDS

Progress in developing effective gene transfer approaches to treat HIV-1 infection has been steady. Many different transgenes have been reported to inhibit HIV-1 in vitro. However, effective translation of such results to clinical practice, or even to animal models of AIDS, has been challenging. Among the reasons for this failure are uncertainty as to the most effective cell population(s) to target, the diffuseness of these target cells in the body, and ineffective or insufficiently durable gene delivery. Better understanding of the HIV-1 replicative cycle, host factors involved in HIV-1 infection, vector biology and application, transgene technology, animal models, and clinical study design have all contributed vastly to planning current and future strategies for application of gene therapeutic approaches to the treatment of AIDS. This review focuses on the newest developments in these areas and provides a strong basis for renewed optimism that gene therapy will have an important role to play in treating people infected with HIV-1.


HIV-1 Replication

In general terms, the replication cycle of lentiviruses, including HIV-1, closely resembles that of other retroviruses. 1 There are, however, a number of unique aspects of HIV replication for example, the HIVs and SIVs target receptors and coreceptors distinct from those used by other retroviruses. Lentiviruses encode a number of regulatory and accessory proteins not encoded by the genomes of the prototypical “simple” retroviruses. Of particular interest from the gene therapy perspective, lentiviruses possess the ability to productively infect some types of non-dividing cells. This chapter, while reiterating certain points discussed in Chapter 1, will attempt to focus on issues unique to HIV-1 replication.

The HIV-1 genome encodes the major structural and non-structural proteins common to all replication-competent retroviruses (Fig. 1, and Chapter 1). From the 5′- to 3′-ends of the genome are found the gag (for group-specific antigen), pol (for polymerase), and env (for envelope glycoprotein) genes. The gag gene encodes a polyprotein precursor whose name, Pr55 Gag , is based on its molecular weight. Pr55 Gag is cleaved by the viral protease (PR) to the mature Gag proteins matrix (also known as MA or p17), capsid (CA or p24), nucleocapsid (NC or p7), and p6. Two spacer peptides, p2 and p1, are also generated upon Pr55 Gag processing. The pol-encoded enzymes are initially synthesized as part of a large polyprotein precursor, Pr160 GagPol , whose synthesis results from a rare frameshifting event during Pr55 Gag translation. The individual pol-encoded enzymes, PR, reverse transcriptase (RT), and integrase (IN), are cleaved from Pr160 GagPol by the viral PR.

The envelope (Env) glycoproteins are also synthesized as a polyprotein precursor (Fig. 1). Unlike the Gag and Pol precursors, which are cleaved by the viral PR, the Env precursor, known as gp160, is processed by a cellular protease during Env trafficking to the cell surface. gp160 processing results in the generation of the surface (SU) Env glycoprotein gp120 and the transmembrane (TM) glycoprotein gp41. gp120 contains the determinants that interact with receptor and coreceptor, while gp41 not only anchors the gp120/gp41 complex in the membrane (Fig. 2), but also contains domains that are critical for catalyzing the membrane fusion reaction between viral and host lipid bilayers during virus entry. Comparison of env sequences from a large number of virus isolates revealed that gp120 is organized into five conserved regions (C1-C5) and five highly variable domains (V1-V5). The variable regions tend to be located in disulfide-linked loops. gp41 is composed of three major domains: the ectodomain (which contains determinants essential for membrane fusion), the transmembrane anchor sequence, and the cytoplasmic tail.

Pe lângă gag, pol, și env genes, HIV-1 also encodes a number of regulatory and accessory proteins. Tat is critical for transcription from the HIV-1 LTR and Rev plays a major role in the transport of viral RNAs from the nucleus to the cytoplasm. Vpu, Vif, Vpr and Nef have been termed “accessory” or “auxiliary” proteins to reflect the fact that they are not uniformly required for virus replication. The functions of these very interesting proteins will be discussed in more detail at the end of this chapter.

HIV replication proceeds in a series of events that can be divided into two overall phases: “early” and “late” (Fig. 3). 1 Although some events occur in a concerted or simultaneous fashion, the replication cycle can be viewed most simply as proceeding in an ordered, step-wise manner. In this chapter, each step in virus replication will be considered additional information can be obtained from the more detailed reviews and primary references that are cited.


CONCLUSIONS

It is now clear that HIV and SIV prefer to infect activated memory CD4 + T cells that express CCR5 and that most of the T cells of this phenotype reside in the intestine and other mucosal sites. The recognition that progressive HIV and SIV infection is linked to immune activation, which in turn is linked to a leaky gut, has only recently focused intense interest on the effects of HIV and SIV infection on the intestinal epithelial barrier. The details of how infection and loss of intestinal CD4 + T cells leads to a “leaky gut” are unclear, but multiple avenues of investigation have begun to be explored. If it were possible to prevent or decrease the breakdown of the mucosal barrier through therapeutic means, it is possible that this could greatly slow AIDS disease progression, as appears to be the case in natural nonhuman primate hosts of SIV that are persistently infected, suffer acute loss of intestinal CD4 + T cells, but apparently do not have a leaky gut nor chronic immune activation and rarely progress to AIDS.


4.10.4: Replicative Cycle of HIV - Biology

Although the replicative life cycle of HIV within CD4 T cells is understood in molecular detail, less is known about how this human retrovirus promotes the loss of CD4 T lymphocytes. It is this cell death process that drives clinical progression to acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Recent studies have highlighted how abortive infection of resting and thus nonpermissive CD4 T cells in lymphoid tissues triggers a lethal innate immune response against the incomplete DNA products generated by inefficient viral reverse transcription in these cells. Sensing of these DNA fragments results in pyroptosis, a highly inflammatory form of programmed cell death, that potentially further perpetuates chronic inflammation and immune activation. As discussed here, these studies cast CD4 T cell death during HIV infection in a different light. Further, they identify drug targets that may be exploited to both block CD4 T cell demise and the chronic inflammatory response generated during pyroptosis.


Molecular biology of the human immunodeficiency virus type 1

The immunodeficiency virus type 1 is a complex retrovirus. In addition to genes that specify the proteins of the virus particle and the replicative enzymes common to all retroviruses, HIV-1 specifies at least six additional proteins that regulate the virus life cycle. Two of these regulatory genes, tat and rev, specify proteins essential for replication. These proteins bind to specific sequences of newly synthesized virus RNA and profoundly affect virus protein expression. Tat and rev appear to be prototypes of novel eukaryotic regulatory proteins. These two genes may play a central role in regulating the rate of virus replication. Three other viral genes, vif, vpu, și vpr, affect the assembly and replication capacity of newly made virus particles. These genes may play a critical role in spread of the virus from tissue to tissue and from person to person. Our understanding of the contribution of each of the virus structural proteins and regulatory genes to the complex life cycle of the virus in natural infections is incomplete. However, enough insight has been gained into the structure and function of each of these components to provide a firm basis for rational antiviral drug development.—Haseltine, W. A. Molecular biology of the human immunodeficiency virus type 1. FASEB J. 5: 2349–2360 1991.


Vaccines and Anti-Viral Drugs for Treatment

Vaccines and anti-viral drugs can be used to inhibit the virus and reduce symptoms in individuals suffering from viral infections.

Obiective de invatare

Give examples of treatments with anti-viral drugs

Chei de luat masa

Puncte cheie

  • Vaccines can boost an individual’s immune response and control viruses, such as Ebola and rabies, before they become deadly.
  • Anti-viral drugs inhibit the virus by blocking the actions of its proteins they are used to control and reduce symptoms for viral diseases.
  • Tamiflu can reduce flu symptoms by inhibiting the enzyme neuraminidase, which blocks the virus from spreading to uninfected cells.
  • Anti-HIV drugs inhibit and control viral replication at many different phases of the HIV replication cycle, so patients taking these drugs have a higher survival rate.
  • Viruses can develop resistance to individual anti-viral drugs.
  • The treatment of HIV involves a mixture of different drugs (fusion inhibitors, reverse transcriptase inhibitors, integrase inhibitors, and protease inhibitors) in a cocktail viruses have greater difficulty gaining resistance to multiple drugs.

Termeni cheie

  • virion: a single individual particle of a virus (the viral equivalent of a cell)
  • anti-viral drug: a class of medication, such as antibiotics, that inhibits the virus by blocking the actions of one or more of its proteins
  • Ebola virus: an extremely contagious virus of African origin that causes Ebola fever, spread through contact with bodily fluids or secretions of infected persons and by airborne particles

Vaccines and Anti-viral Drugs for Treatment

In some cases, vaccines can be used to treat an active viral infection. The concept behind this is that by giving the vaccine, immunity is boosted without adding more disease-causing virus. In the case of rabies, a fatal neurological disease transmitted via the saliva of rabies virus-infected animals, the progression of the disease from the time of the animal bite to the time it enters the central nervous system may be two weeks or longer. This is enough time to vaccinate an individual who suspects that they have been bitten by a rabid animaL their boosted immune response is sufficient to prevent the virus from entering nervous tissue. Thus, the potentially-fatal neurological consequences of the disease are averted the individual only has to recover from the infected bite. This approach is also being used for the treatment of Ebola virus, one of the fastest and most deadly viruses on earth. Transmitted by bats and great apes, this disease can cause death in 70–90 percent of infected humans within two weeks. Using newly-developed vaccines that boost the immune response in this way, there is hope that affected individuals will be better able to control the virus, potentially saving a greater percentage of infected persons from a rapid and very painful death.

Another way of treating viral infections is the use of antiviral drugs. These drugs often have limited success in curing viral disease, but in many cases, they have been used to control and reduce symptoms for a wide variety of viral diseases. For most viruses, these drugs can inhibit the virus by blocking the actions of one or more of its proteins. It is important that the targeted proteins be encoded by viral genes and that these molecules are not present in a healthy host cell. In this way, viral growth is inhibited without damaging the host. There are large numbers of antiviral drugs available to treat infections, some specific for a particular virus and others that can affect multiple viruses.

Antivirals have been developed to treat genital herpes (herpes simplex II) and influenza. For genital herpes, drugs such as acyclovir can reduce the number and duration of episodes of active viral disease during which patients develop viral lesions in their skin cells. As the virus remains latent in nervous tissue of the body for life, this drug is not curative, but can make the symptoms of the disease more manageable. For influenza, drugs like Tamiflu (oseltamivir) can reduce the duration of “flu” symptoms by one or two days, but the drug does not prevent symptoms entirely. Tamiflu works by inhibiting an enzyme (viral neuraminidase) that allows new virions to leave their infected cells. Thus, Tamiflu inhibits the spread of virus from infected to uninfected cells. Other antiviral drugs, such as Ribavirin, have been used to treat a variety of viral infections, although its mechanism of action against certain viruses remains unclear.

Tamiflu: (a) Tamiflu inhibits a viral enzyme called neuraminidase (NA) found in the influenza viral envelope. (b) Neuraminidase cleaves the connection between viral hemagglutinin (HA), also found in the viral envelope, and glycoproteins on the host cell surface. Inhibition of neuraminidase prevents the virus from detaching from the host cell, thereby blocking further infection.

Anti-HIV Drugs

By far, the most successful use of antivirals has been in the treatment of the retrovirus HIV, which causes a disease that, if untreated, is usually fatal within 10–12 years after infection. Anti-HIV drugs have been able to control viral replication to the point that individuals receiving these drugs survive for a significantly longer time than the untreated.

Anti-HIV drugs inhibit viral replication at many different phases of the HIV replicative cycle. Drugs have been developed that inhibit the fusion of the HIV viral envelope with the plasma membrane of the host cell (fusion inhibitors), the conversion of its RNA genome into double-stranded DNA (reverse transcriptase inhibitors), the integration of the viral DNA into the host genome (integrase inhibitors), and the processing of viral proteins (protease inhibitors).

HIV: HIV, an enveloped, icosahedral virus, attaches to the CD4 receptor of an immune cell and fuses with the cell membrane. Viral contents are released into the cell where viral enzymes convert the single-stranded RNA genome into DNA and incorporate it into the host genome.

When any of these drugs are used individually, the high mutation rate of the virus allows it to easily and rapidly develop resistance to the drug, limiting the drug’s effectiveness. The breakthrough in the treatment of HIV was the development of HAART, highly-active anti-retroviral therapy, which involves a mixture of different drugs, sometimes called a drug “cocktail.” By attacking the virus at different stages of its replicative cycle, it is much more difficult for the virus to develop resistance to multiple drugs at the same time. Still, even with the use of combination HAART therapy, there is concern that, over time, the virus will develop resistance to this therapy. Thus, new anti-HIV drugs are constantly being developed with the hope of continuing the battle against this highly fatal virus.


Question : Part A The Human Immunodeficiency Virus (HIV): The Human Immunodeficiency Virus (HIV): can have its replicative cycle slowed by the introduction of the chemical AZT into its environment. is a retrovirus. uses the enzyme reverse transcriptase to reproduce. uses RNA as its genetic material, not DNA. All of the above. Part B Which of the

Which of the following statements about proteins is FALSE?

Which of the following statements about proteins is FALSE?

Plants & animals store most of their excess energy in the form of protein molecules.
The information needed to make proteins is encoded in DNA genes.
Proteins are needed to synthesize all of the other biomolecules in your body.
Some signaling molecules (hormones & neurotransmitters) are proteins.
Many proteins act as enzymes, catalyzing chemical reactions inside living organisms.

shared by all life on Earth.
not redundant.
stored in the protein molecules in our cells.
unique to each species of a living organism.
different between plants and animals.

Assuming correct nucleotide base-pairing, a double-stranded DNA helix that is composed of 22% Guanine nucleotides will also have:

Assuming correct nucleotide base-pairing, a double-stranded DNA helix that is composed of 22% Guanine nucleotides will also have:


Priveste filmarea: De vorbă cu doctorul - Virusul HIV - Dr. Adrian Abagiu (Ianuarie 2022).