Informație

De ce sunt utilizate graficele semi log în curbele de răspuns la doza de droguri?


De ce sunt prezentate curbele de răspuns la doză, precum și majoritatea graficelor biologice în grafice semi log și nu grafice normale? Care este avantajul graficelor semi log decât graficele obișnuite? Încă nu am obținut un sens intuitiv al răspunsului, poate cineva să explice, poate cu o diagramă?


Motivul este de a face mai ușoară determinarea unei doze adecvate din grafic. În mod normal, utilizând o scală aritmetică, curba de răspuns este hiperbolică, majoritatea informațiilor fiind strânse într-o mică secțiune a graficului. Prin utilizarea jurnalului, funcția devine, de obicei, oarecum sigmoidă, cu o secțiune relativ liniară în tranziția de la răspunsul scăzut-înalt. Aceasta înseamnă că această dinamică din această secțiune poate fi studiată mai atent.

Vezi de ex. acest exemplu (cu date de la https://www.idbs.com/media/396649/dose-response-comparison-example-hr.jpg ">

Aici este evident că scara normală nu oferă nicio posibilitate de a interpreta regiunea în care doza este eficientă, în timp ce acest lucru este evident în graficul jurnal.

Modelarea statistică a acestor date este, într-o oarecare măsură, o problemă separată, însă modelul probit sau modelele logit împreună cu transformările datelor sunt adesea folosite pentru a analiza datele. Rețineți, de asemenea, că „utilitatea” graficului semilog constă doar în prezentarea vizuală și dacă va adăuga ceva depinde de seria de doze folosită într-un experiment. Dacă dozele utilizate nu sunt exponențiale (ca în acest exemplu), graficul semilog nu va adăuga prea mult. În testul statistic al unui efect, doza log nu este, de obicei, importantă și bănuiesc (ca cineva care nu lucrează în farmacologie) că graficul semilog este într-o oarecare măsură un artefact istoric din momentul anterior analizei computerizate a rezultatelor, atunci când este cazul doza a fost determinată într-un mod mai manual (de exemplu, analiza liniară a porțiunii de mijloc a graficului semilog).

Exemple de date:

răspuns la doză (conc.) 0,00001 0,993 0,0001 1,02 0,001 3,12 0,01 6,36 0,1 31,97 1 51,2 10 75,96 100 89 1000 97,932 10000 98,8

De ce sunt utilizate graficele semi log în curbele de răspuns la doza de droguri? - Biologie

Acest capitol este legat de unul dintre obiectivele secțiunii C (i) din programa primară CICM 2017, care așteaptă ca candidatul la examen să "definesc și explică relațiile doză-efect ale medicamentelor, inclusiv curbele doză-răspuns cu referire la. potența și eficacitatea". Acestea sunt concepte destul de fundamentale în farmacodinamică și, prin urmare, este cu atât mai nedumeritor faptul că aceste aspecte nu au apărut niciodată în examenele CICM Partea I, având în vedere cât de mult sunt pasionați de grafice examinatorii și cât de bine acest subiect se pretează la tabelă examinare viva.

Deoarece nu există nicio explicație în Birkett (2009), prima prioritate pentru revizuirea acestui subiect revine „Farmacologiei de bază și clinice” de Katzung și colab. A 14-a ediție (electronică), în capitolul 2 (Receptoare de medicamente și farmacodinamică a amplificatorului, de Mark von Zastrow) conține o secțiune numită „Relația dintre doza de medicament și răspunsul clinic al amperilor”. În afară de încălcarea regulilor de utilizare responsabilă a ampersand, această secțiune este satisfăcătoare în scopul pregătirii examenului. Conținutul său este utilizat pentru definițiile de mai jos. Standardul de aur pentru toate definițiile farmacologice în afara contextului examenului este Comitetul Uniunii Internaționale de Farmacologie pentru Nomenclatura Receptorilor și Clasificarea Medicamentelor (Neubig și colab., 2003) și este menționat oriunde manualele oficiale ale colegiului sunt inadecvate.

  • Potență este concentrația (EC50) sau doză (ED50) a unui medicament necesar pentru a produce 50% din efectul maxim al medicamentului respectiv.
  • Eficacitate (Emax) este efectul maxim care poate fi așteptat de la acest medicament (adică atunci când se atinge această magnitudine a efectului, creșterea dozei nu va produce o magnitudine mai mare a efectului)
  • Activitate intrinsecă este eficacitatea maximă a medicamentului ca o fracțiune din eficacitatea maximă produsă de un agonist complet de același tip care acționează prin aceiași receptori în aceleași condiții

Farmacocinetica și toxicocinetica

Termen de mai mult de un volum: Vc, Vss, și Vβ

După injecția IV, profilele de concentrație plasmatică versus timp pot prezenta diferite forme. Cel mai simplu profil IV se caracterizează printr-o scădere a concentrației care este monofazică pe un grafic semi-log, așa cum se arată în Fig. 4.6A și implică faptul că compusul este localizat în principal în compartimentul central, de exemplu, sânge, plasmă, ser, sau organe bine perfuzate, cum ar fi ficatul și rinichii [15]. Acesta este adesea numit un model cu un singur compartiment și este similar din punct de vedere conceptual cu ilustrațiile din Fig. 4.1–4.3 și 4.5. Dacă profilul este caracterizat de o scădere a concentrației care pare a fi bifazică sau bi-exponențială, așa cum se arată în Fig. 4.6B, atunci este probabil ca compusul să se distribuie între compartimentele centrale și periferice (vezi Fig. 4.7 ). În acest moment, cititorul trebuie avertizat că este posibil ca un compus să se distribuie într-un compartiment periferic, așa cum este ilustrat în Fig. 4.7, dar are un profil de concentrație plasmatică similar cu Fig. 4.6A. În acest din urmă caz, rata de distribuție este foarte rapidă, astfel încât un sistem multicompartimentare arată ca un singur compartiment în concentrația plasmatică în raport cu profilul de timp.

Figura 4.6. Diagramele semi-logice ale concentrației plasmatice în raport cu timpul după administrarea în bolus IV a compusului: concentrațiile scad fie într-un declin monoexponențial / monofazic (A), fie multiexponențial / bifazic (B). Profilul PK ilustrat în panoul (A) este în concordanță cu distribuția medicamentului într-un singur compartiment similar cu cel ilustrat în Fig. 4.2. În panoul (B), profilul PK este în concordanță cu legarea țesuturilor și medicamentul distribuit în mai multe compartimente (vezi și Fig. 4.7). Notă specială: concentrația medicamentului în plasmă este reprezentată de obicei pe un grafic semi-logar, adică X-axa este liniară și y-axa este logaritmică. De obicei, există două posibilități pentru o scară bazată pe jurnal, fie jurnalul natural (ln), fie jurnalul mai comun cu baza 10 (jurnal10). În general, după o doză IV, se presupune că concentrațiile plasmatice scad așa cum este descris de o ecuație monoexponențială (Cp(t) = A·eα·t ) sau printr-o ecuație multiexponențială. În exemplul specific ilustrat în panoul (B), acesta este un declin bi-exponențial (Cp(t) = A·eα·t + B·eβ·t ). Pante sunt calculate luând ln sau log10 a oricărei ecuații. În mod specific pentru panoul (A), ecuația (transformările) transformată ar fi lnCp(t) = lnCp(0) − α·t, sau log 10 C p (t) = log 10 C p (0) - α 2,303 · t. Astfel, panta datelor transformate în jurnal este fie -α sau -α/2.303 în funcție de logaritmul utilizat. În panoul (B), panta analogică este fie -β sau -β/2.303. În ec. (4.20), timpul de înjumătățire se calculează din λz, care este egal cu oricare α sau β în funcție de profilul concentrației medicamentului.

Figura 4.7. Un pahar cu distribuție de apă și compus într-un al doilea compartiment, reprezentând un sistem cu două compartimente. Dacă o pompă și un filtru sunt incluse în acest sistem așa cum se arată mai devreme, atunci scăderea rezultată a concentrației compusului poate apărea bifazică sau bi-exponențială, așa cum se vede în Fig. 4.6B.

În numeroasele cazuri în care profilul PK se prezintă ca un grafic bifazic (Fig. 4.6B), există trei volume separate de luat în considerare, iar aceste volume sunt funcții ale timpului, așa cum este implicat în ecuație. (4.8). Primul este volumul compartimentului central (Vc). Imediat după o injecție IV, compusul se distribuie în plasmă sau, prin analogie, în primul pahar (vezi Fig. 4.7). Următoarea ecuație arată că volumul compartimentului central poate fi calculat din doza totală împărțită la concentrația din pahar (sau plasmă) la momentul 0, de exemplu, C(0):

Există mai multe ipoteze care trebuie îndeplinite pentru ca această ecuație să fie aplicabilă. În primul rând, medicamentul trebuie să se distribuie instantaneu în plasmă și în țesutul (țările) foarte perfuzat (e) care constituie compartimentul central. În al doilea rând, se presupune că foarte puțin medicament s-a distribuit în compartimente sau țesuturi periferice (Fig. 4.7, sus). În practică, nu se obține niciodată cu adevărat o concentrație plasmatică zero [Cp(0)] deoarece este logistic dificil să se injecteze și să se extragă o probă de sânge în același timp și chiar dacă acest lucru ar fi posibil, ar exista o anumită întrebare dacă s-a produs amestecarea completă. În consecință, Cp(0) se estimează prin extrapolare înapoi de la primele câteva puncte de timp ale concentrației plasmatice la y-axa (vezi Fig. 4.8). Din suma injectată și o valoare estimată de Cp(0), valoarea Vc poate fi calculat. În general, Vc este similar cu volumul de plasmă și nu poate fi realist mai mic. Dacă inițialul Vc estimările sunt mai mici, apoi trebuie luați în considerare factori, cum ar fi o eroare de dozare.

Figura 4.8. Grafic semi-logar al concentrației plasmatice în primele 2,5 minute după administrarea bolusului IV de compus. Concentrația inițială la momentul 0 este calculată prin extrapolarea înapoi de la o linie de regresie potrivită la primele câteva concentrații. Multe programe software disponibile în comerț folosesc primele două puncte numai pentru extrapolarea din spate.

Odată ce un compus a fost introdus în compartimentul central, acesta începe să se distribuie în țesuturi periferice. Aceasta, desigur, înseamnă că concentrația plasmatică este în scădere și din ecuație. (4.8) volumul crește deci cu timpul, așa cum se arată în Fig. 4.9. La un moment dat, rata „out” din compartimentul central este egală cu rata „in”, iar atunci când se întâmplă acest lucru, sistemul a ajuns la starea de echilibru. În acest moment, se spune că volumul este volumul de distribuție la starea de echilibru (Vss). Teoretic, când Vss a fost atinsă, a fost atinsă și cea mai mare concentrație în țesutul periferic. Dacă se fac măsurători suplimentare de volum, ulterior realizării Vss, apoi se va observa că volumul aparent continuă să crească până când se observă un platou (vezi Fig. 4.9). Odată atins un platou de volum, raportul dintre cantitatea de medicament din țesutul periferic și cantitatea din compartimentul central rămâne constantă. Când această condiție a fost îndeplinită, atunci se numește volumul aparent de distribuție Vβ sau Vz. Vz, care poate fi estimat din următoarele:

Figura 4.9. Modificări ale distribuției compuse într-un model cu două compartimente. La scurt timp după administrarea bolusului IV de compus, V(t) este echivalent cu Vc sau volumul compartimentului central. Când ratele în și în afara compartimentului central sunt egale, adică s-a atins echilibrul de distribuție între compartimentele central și periferic, atunci valoarea observată V(t) este egal cu volumul de distribuție la starea de echilibru (Vss). După suficient timp, raportul compusului din compartimentul (compartimentele) central (e) și periferic (e) rămâne constant, caz în care s-a atins echilibrul pseudo-distribuției, iar valoarea observată V(t) este egal cu Vz.

Unde λz este constanta ratei de eliminare de ordinul I și poate fi calculată din panta fazei terminale a concentrației plasmatice IV în raport cu curba timpului (vezi Fig. 4.6).


4. Cum variază răspunsul cu timpul după o singură doză de medicament?

După o singură doză, concentrația medicamentului scade într-o manieră exponențială în timp - logaritmul concentrației medicamentului este liniar cu timpul (vezi Fig. 2 și articolul 3 „Timp de înjumătățire” Aust Prescr 198811: 57-9). Din Fig. 1B se poate observa că logaritmul concentrației medicamentului este, de asemenea, liniar cu răspuns în intervalul 20-80% răspuns maxim. Prin urmare, în acest interval, răspunsul scade într-un mod liniar cu timpul (Fig. 2). Dacă doza de medicament este suficient de mare pentru a produce o concentrație care provoacă un răspuns maxim, răspunsul se va schimba foarte puțin până când concentrația medicamentului scade la cea care produce un răspuns maxim de aproximativ 80% (Fig. 2). Durata acțiunii poate fi prelungită prin creșterea dozei, dar există riscul de a produce mai multe efecte adverse, cu excepția cazului în care medicamentul are un indice terapeutic mare. Blocantele beta sunt administrate de obicei o dată sau de două ori pe zi, în ciuda faptului că au o perioadă scurtă de înjumătățire prin eliminare. Acest lucru se întâmplă cel puțin parțial, deoarece acestea au un indice terapeutic mare și dozele utilizate sunt suficient de mari pentru a produce un efect maxim pentru o parte semnificativă a intervalului dintre doze.

Relația concentrație-efect a medicamentului este descrisă de aceeași funcție ca și relația de concentrație a vitezei enzimei-substrat. E este efectul la concentrația medicamentului C, Emax este efectul maxim la concentrații mari de medicament atunci când toți receptorii sunt ocupați de medicament, iar EC50 este concentrația medicamentului pentru a da efectul pe jumătate maxim. Aceasta este cea mai simplă formă a relației concentrație-efect și uneori sunt necesare expresii mai complexe pentru a explica efectele observate.

Când este reprezentată grafic pe un grafic semi-logaritmic, curba din Fig. 1A devine o formă sigmoidală, dar este aproximativ liniară între 20% și 80% din efectul maxim, un interval observat în mod obișnuit pentru medicamentele utilizate la doze terapeutice.

Cursul de timp al concentrației și răspunsului medicamentului după o singură doză. Concentrația scade într-o manieră exponențială. Dacă concentrația inițială este suficient de mare pentru a fi în regiunea răspunsului maxim (vezi Fig. 1), inițial există puține modificări ale efectului pe măsură ce concentrația scade. În acest caz, deoarece concentrația medicamentului scade de la 100 mg / L la 4 mg / L, efectul scade doar de la 99% la 80% din efectul maxim. Scăderea efectului este apoi aproximativ liniară cu timpul cuprins între 80% și 20% din efectul maxim. Dacă doza ar fi fost de așa natură încât concentrația inițială a fost de aproximativ 4 mg / L, dând un efect maxim de aproximativ 80%, scăderea efectului ar fi fost liniară în timp, imediat după doză.

Parametrii utilizați au fost: concentrația inițială a medicamentului (Co) = 100 mg / L Emax = 100 EC50 = 1 mg / L constantă rata de eliminare k = 0,35 / oră (timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare = 2 ore).


Majoritatea receptorilor sunt proteine. Cele mai caracterizate dintre acestea sunt proteinele reglatoare, enzimele, proteinele de transport și proteinele structurale. Acizii nucleici sunt, de asemenea, receptori importanți ai medicamentelor, în special pentru agenții chimioterapeutici ai cancerului.

Receptorii pentru mai mulți neurotransmițători modulează deschiderea și închiderea canalelor ionice prin porți de ligand sau porți de tensiune. Receptorul acetilcolinei nicotinice este un exemplu de receptor cu ligand, care permite Na + să curgă în jos gradientul său de concentrație în celule, ducând la depolarizare. Majoritatea medicamentelor blocante neuromusculare utile clinic concurează cu acetilcolina pentru receptor, dar nu inițiază deschiderea canalului ionic. Alte canale ionice cu ligand includ receptorii SNC pentru aminoacizii excitatori (glutamat și aspartat), aminoacizii inhibitori (acid γ-aminobutiric [GABA] și glicină) și anumiți receptori ai serotoninei (5-HT3). Receptorul canalului de sodiu este un exemplu de receptor cu tensiune, acesta fiind prezent în membranele celulelor nervoase, cardiace și musculare scheletice excitabile. În starea de repaus, pompa Na + / K + -ATPase din aceste celule menține o concentrație intracelulară de Na + mult mai mică decât cea din mediul extracelular. Depolarizarea membranei determină deschiderea canalului și un aflux tranzitoriu de ioni Na +, urmată de inactivare și revenire la starea de repaus. Acțiunea anestezicelor locale se datorează interacțiunii lor directe cu canalele de Na + cu tensiune.

Mulți receptori transmembranari sunt legați de proteinele care leagă guanosina trifosfatul, care activează sistemele de mesagerie secundară. Două sisteme importante de mesagerie secundară sunt adenozin monofosfat ciclic (AMPc) și fosfoinozidele. În sistemele de mesageri secundare AMPc, legarea ligandului de receptor crește sau scade activitatea adenilil ciclazei, care la rândul său reglează formarea AMPc din adenozin trifosfat. Activarea protein kinazei A prin AMPc are ca rezultat & # 160fosforilarea proteinelor și un efect fiziologic. Din punct de vedere terapeutic, legarea medicamentului la β-adrenergică, histamina H2, sau dopamina D1 receptorii activează adenilil ciclaza, în timp ce se leagă de M muscarinic2, α2-adrenergic, dopamină D2, opiacee & # 160μ și δ, adenozină A1, sau receptorii GABA tip B inhibă adenilil ciclaza. În sistemele de mesagerie secundară cu fosfoinozidă, & # 160fosfatidilinozitol membranar 4,5-bifosfat este hidrolizat în 1,4,5-trisfosfat & # 160 (IP3) și 1,2-diacilglicerol (DAG) prin activarea fosfolipazei C. Atât IP3, cât și DAG activează kinaze, iar în cazul IP3, aceasta implică mobilizarea calciului din depozitele intracelulare. Acțiunea a numeroase medicamente se datorează interacțiunii lor cu receptorii care se bazează pe acești al doilea mesager, care includ α1-adrenergic, muscarinic M1 sau M2, serotonina 5-HT2 și receptorii hormonilor care eliberează tirotropina.

Receptorii protein tirozin kinazei sunt, în general, enzime transmembranare care fosforilează proteinele exclusiv pe reziduuri de tirozină, mai degrabă decât pe reziduuri de serină sau treonină. Acestea includ receptori de hormoni endocrini pentru insulină și receptori pentru mai mulți hormoni de creștere.

Receptorii intracelulari mediază acțiunea hormonilor precum glucocorticoizii, estrogenul și hormonul tiroidian și medicamentele conexe. Hormonii, care reglează expresia genelor în nucleu, sunt lipofili și se difuzează liber prin membrana celulară pentru a ajunge la receptor. Receptorii glucocorticoizi locuiesc predominant în citoplasmă într-o formă inactivă până când se leagă de ligandul steroidului glucocorticoid. Acest lucru are ca rezultat activarea receptorilor și translocarea către nucleu, unde receptorul interacționează cu secvențe specifice de ADN. Spre deosebire de receptorii glucocorticoizi, receptorii pentru estrogen și hormonul tiroidian se află în nucleu.

Receptorii intracelulari sunt, de asemenea, importanți în medierea acțiunii medicamentelor antimicrobiene, inclusiv a penicilinelor, sulfonamidelor, trimetoprimului, aminoglicozidelor, fenicolilor, macrolidelor și fluorochinolonelor. Mecanismele de acțiune includ inhibarea sintezei proteinelor bacteriene, inhibarea sintezei peretelui celular, inhibarea activității enzimatice, alterarea permeabilității membranei celulare și blocarea căilor biochimice specifice.

Mecanismele de acțiune mediate de receptori ale mai multor clase de antihelmintici sunt bine înțelese. De exemplu, benzimidazolii și pro-benzimidazolii se leagă de tubulina nematodică, prevenind polimerizarea acesteia în timpul asamblării microtubulare și perturbând astfel diviziunea celulară. Epuizarea ATP ca rezultat al salicilanilidelor care decuplează fosforilarea oxidativă și inhibarea enzimelor pe calea glicolitică de către benzen sulfonamidele sunt alte exemple. Mai multe clase de antihelmintici interferează cu neurotransmisia la paraziți. Un caz în acest caz sunt lactonele macrociclice, care potențează neurotransmisia inhibitoare prin GABA și canale de clor cu glutamat (vezi Antihelmintice).


Discuţie

Când insectele care suge sânge digeră o făină de sânge, se produc cantități mari de tirozină, care ar fi potențial toxice dacă nu ar fi pentru primele două enzime din calea de degradare a tirozinei, TAT și HPPD [11]. Aici oferim dovezi că detoxifierea tirozinei este esențială pentru supraviețuirea tsetse post-făină de sânge și am investigat în continuare posibilele mecanisme care stau la baza acestui fenotip letal. Mai mult, doi inhibitori ai HPPD disponibili comercial au fost evaluați ca noi intervenții de control al tsetsei: mesotrion și NTBC. Am concluzionat că NTBC este cel mai bun candidat pentru viitoarele studii de teren datorită eficacității dozelor mici și a durabilității mediului. Acest medicament prezintă caracteristici unice în comparație cu insecticidele actuale, deoarece vizează în mod specific insectele care hrănesc sângele, are o toxicitate scăzută pentru mamifere și poate fi utilizat eficient împotriva tsetse prin două căi de livrare. NTBC ucide tsetse la aplicarea cuticulară și poate fi administrat în condiții de siguranță unei gazde de mamifere ca endectocid pentru a ucide Glossina la hrănirea cu sânge (și alți artropode hematofage care se hrănesc cu mamiferul tratat [11]). În acord cu rezultatele noastre pe tsetse, un articol recent de preimprimare din grupul Oliveira a arătat dovezi că NTBC este mai puternic decât mezotrionul și isoxaflutolul împotriva Aedes aegypti țânțari [33]. Mai mult, NTBC a fost, de asemenea, găsit ca fiind letal împotriva Anofel și Culex precum și Ae. aegypti tulpini rezistente la insecticide neurotoxice [33], indicând faptul că este puțin probabilă rezistența încrucișată între acești compuși și NTBC.

Modelul nostru matematic indică faptul că atât animalele, cât și oamenii sunt tratați cu NTBC ca endectocid (cu o acoperire de 80%), administrarea medicamentului la fiecare 30 de zile ar controla răspândirea tripanosomiazei africane atâta timp cât & gt20% din tsetse se hrăneau cu oameni. În absența unui rezervor de animale, așa cum este cazul T. b. gambiense, controlul facilitat ar putea fi realizat și cu dozarea lunară. Transmiterea HAT gambiense a fost redusă în mod eficient în ultimul deceniu, odată cu desfășurarea unor ținte minuscule în multe zone endemice ale bolii [34]. Cu toate acestea, reactivarea bolii rămâne o preocupare din cauza numărului potențial ridicat de indivizi asimptomatici care poartă paraziți transmițabili cu tsetse în piele [35-38]. Cu toate acestea, înainte de a se lua în considerare tratamentul în masă al oamenilor cu NTBC, ar trebui să se facă precauție, acesta trebuie utilizat numai în regiunile în care transmiterea tripanosomiazei continuă, în ciuda celor mai bune eforturi în gestionarea cazurilor.

Administrarea în masă a medicamentelor (MDA) pentru controlul vectorilor a demonstrat o mare promisiune în reducerea sarcinii bolii [22]. Cu toate acestea, MDA ridică mai multe probleme, deoarece posibilele sale beneficii pe termen lung sunt incerte. Eficacitatea abordării MDA se bazează pe nivelul de participare a comunității și depinde, de asemenea, de echilibrarea intereselor individuale și de sănătate publică și de limitarea potențială a autonomiei individuale, făcând MDA obligatorie [39]. Ivermectina este în prezent principalul medicament utilizat ca endectocid, reduce supraviețuirea majorității vectorilor hematofagi atunci când este ingerată, inclusiv tsetse (vezi mai jos). Cu toate acestea, timpul de înjumătățire plasmatică al ivermectinei în sângele uman variază între 12 și 36 de ore și necesită utilizarea unor doze multiple [21]. Alți compuși, cum ar fi medicamentele veterinare cu izoxazolină, au fost, de asemenea, evaluați pentru utilizarea lor posibilă ca endectocide. Cu toate acestea, acești compuși sunt aprobați numai pentru uz veterinar, iar profilul lor de activitate și toxicologie la om nu a fost încă evaluat [23]. În contrast, informațiile despre toxicologie, farmacocinetică și metabolism sunt bine cunoscute pentru NTBC și, în plus, au obținut aprobarea de siguranță pentru a fi utilizate pentru tratarea copiilor încă de la începutul anilor 1990 [17,28].

Ivermectina a fost evaluată in vivo ca un potențial instrument de control al tsetsei. Glossina palpalis gambiensis hrănit cu bovine tratate cu o singură doză de ivermectină a prezentat scăderea supraviețuirii tsetsei variind de la 21% la 84% pentru doza terapeutică (0,2 mg / kg) și de la 78% la 94% pentru o doză de 10 ori mai mare (2 mg / kg) [40]. Cu toate acestea, este important să subliniem că o altă specie de tsetse, Glossina palpalis palpalis, a rămas neafectată de o doză de ivermectină de 2 mg / kg (4% mortalitate după 25 de zile) [41] și nu a fost observată nicio mortalitate atunci când muștele se hrăneau cu cobai și capre tratați cu ivermectină (0,5 până la 1,0 mg / kg) [42] ]. În mod similar, nu s-a observat niciun efect asupra mortalității cu muște atunci când Glossina tahinoide hrănit cu porci tratați cu ivermectină [43]. Aceste diferențe se pot datora variațiilor farmacocinetice ale diferitelor specii gazdă (cobai, capre, bovine și porci), mai degrabă decât Glossina susceptibilități specifice spp. În studiul nostru, aproximativ 90% din cei tratați G. pallidipes a murit în termen de 26 de ore după ingerarea unei singure făini de sânge de la șobolani tratați cu NTBC care primiseră 1 mg / kg. Muștele supraviețuitoare au fost grav compromise, au pierdut capacitatea de a zbura și nu au reușit să-și revină cu timpul. Comparativ cu datele publicate cu privire la mortalitatea tsetse indusă de ivermectină, NTBC potrivită cu doza este mai puternică, deoarece ucide muștele mai repede decât ivermectina. NTBC este, de asemenea, clasificat ca un medicament mai sigur pentru mamifere LD oral50 pentru NTBC la șobolani este de & gt1,000 mg / kg [20], în timp ce ivermectina este & gt de 100 de ori mai toxică prezentând un LD50 = 10 mg / kg [44].

Așa cum s-a observat în diferitele curbe doză-răspuns, este importantă nu numai concentrația de medicament ingerat sau aplicat local, ci și cantitatea de sânge ingerată și rata de digestie a muștelor a proteinelor din sânge. Acest lucru se datorează modului particular de acțiune al inhibitorilor HPPD. Aceste medicamente nu sunt toxice pentru artropodele hematofage în timpul foametei sau când insectele sunt hrănite cu diete cu conținut scăzut de proteine, dar toxicitatea lor este cauzată de acumularea de tirozină derivată din hidroliza proteinelor dietetice. Acest lucru implică faptul că orice factor care afectează digestia făinii din sânge, cum ar fi temperatura, poate afecta, de asemenea, toxicitatea inhibitorului HPPD și, în consecință, cât durează artropodele hrănite cu sânge. Deși am aruncat muștele care nu s-au hrănit pentru a preveni dispersia datelor, muștele tinere, recent apărute, iau adesea o făină de sânge parțială, ceea ce explică probabil de ce o mică proporție de muște a supraviețuit chiar și la concentrații mari de medicamente. Pe teren, sunt posibile și muștele care iau mese de sânge parțiale (hrănirea întreruptă a gazdei) și, în consecință, acest lucru poate reduce eficacitatea imediată a uciderii oricărei intervenții endectocide.

Datele noastre arată că proteina (dar nu hemul) este suficientă pentru a declanșa fenotipul letal indus de NTBC în tsetse. Împreună cu datele metabolomice, aceste rezultate indică acumularea tirozinei (și precipitațiile în hemocoel și țesuturi) ca fiind cauza principală a morții insectelor. Hrănirea muștelor cu mese de zahăr suplimentate cu NTBC și BSA a fost letală pentru tsetse și a confirmat că acumularea de tirozină din digestia proteinelor alimentare este probabil cauza fenotipului letal. Este demn de remarcat faptul că cantitatea de proteină care trebuie letală la inhibarea HPPD poate depinde de conținutul de tirozină al fiecărei proteine ​​BSA conținutul de tirozină este de 3,46% (21/607 reziduuri). Având în vedere că NTBC este foarte stabil în condiții de mediu diferite, aceste rezultate extind posibilitatea de a utiliza, de asemenea, amestecuri de proteine ​​NTBC în momeli atractive de zahăr vizate (ATSB) pentru a controla diferite boli transmise de vectori.

La evaluarea fezabilității utilizării topice a NTBC pentru a controla muștele tsetse, s-a observat încă o mortalitate ridicată atunci când muștele au fost hrănite până la 144 de ore după aplicarea topică a NTBC (S11 Fig). Longevitatea acestei activități medicamentoase este izbitoare și foarte încurajatoare pentru intervențiile de control al vectorului pe teren. La muștele de colonii crescute în laborator, majoritatea tsetse mor de deshidratare / foamete după o perioadă atât de extinsă de 144 de ore de foame și, dintre cei care rămân în viață, mulți sunt prea slabi pentru a se hrăni atunci când li se oferă o făină de sânge. În tsetse sălbatice, unde activitatea muștelor și cerințele nutriționale sunt mult crescute, muștele sunt mai puțin susceptibile să supraviețuiască 144 de ore de foame, deci letalitatea susținută a BNTC este și mai încurajatoare. Când se compară letalitatea tsetsei cu deltametrina, NTBC este mult mai puțin puternic atunci când este aplicat local pe tsetse. Acest lucru nu este surprinzător deoarece deltametrina este o neurotoxină, în timp ce NTBC acționează printr-un mecanism mai lent legat de catabolismul aminoacizilor. Dezavantajele utilizării deltametrinei pentru controlul vectorilor sunt că puterea semnificativă este la un preț. Deltametrina are un profil de toxicitate mai mare la mamifere și, deoarece ucide în mod neselectiv, atrage o sancțiune gravă pentru mediu. Toate insectele, inclusiv polenizatorii și alte specii nevizate, sunt ucise fără discriminare. În plus, deltametrina provoacă toxicitate severă în ecosistemele acvatice [45]. În ciuda acestui fapt, insecticidele piretroide rămân cea mai eficientă strategie de combatere a vectorilor pentru multe populații de artropode hematofage, deși rapoartele în creștere privind rezistența la insecticide le compromit eficacitatea [7,46-48]. În schimb, profilul de toxicitate NTBC este scăzut (dozele mari sunt tolerate la om și la alte mamifere [20]) și ucide selectiv artropodele care hrănesc cu sânge, făcându-l astfel ecologic și mai acceptabil din punct de vedere social și etic pentru a fi încorporat în controlul vectorial strategii. Deoarece NTBC vizează o cale separată de insecticidele neurotoxice și medicamentele antiparazitare, cum ar fi piretroizii și respectiv ivermectina, utilizarea acestuia ar putea completa instrumentele actuale de control al vectorilor și ar putea reduce apariția populațiilor rezistente la insecticide.

Așa cum sa raportat anterior la oameni [28], am constatat că NTBC nu este metabolizat de enzimele insectelor P450. Important, inhibitorii competitivi reversibili ai HPPD se leagă de această enzimă în același sit activ care își leagă substratul, HPPA [49-52]. Mutațiile care ar afecta legarea NTBC la HPPD pot modifica, de asemenea, afinitatea pentru HPPA. Datorită importanței HPPD în fiziologia artropodelor hematofage, mutațiile care îi reduc afinitatea pentru HPPA ar fi probabil letale. Cu toate acestea, nu putem exclude existența unor variații genetice sau plasticitate fenotipică care ar putea conferi toleranță vectorilor hematofagi față de inhibitorii HPPD. Inhibitori de HPPD obișnuiți în agricultură, cum ar fi mesotrionul, au fost folosiți ca erbicide timp de 20 de ani și a fost raportată apariția buruienilor rezistente [53,54]. Interesant este că secvențierea genei HPPD de la plante sensibile și rezistente nu a arătat mutații la nivelul țintei care ar putea fi asociate cu rezistența la mezotrion [53,54]. Mai mult, nu a fost detectată nici o duplicare a genelor sau supraexprimarea HPPD, înainte sau după tratamentul cu erbicide. În schimb, la plantele rezistente s-au observat niveluri mai ridicate de metabolizare a mezotrionelor prin 4-hidroxilarea inelului dionei [53] și o rată crescută a metabolismului erbicidului [54]. Mai mult, o nouă genă numită LUI1 (HPPD Inhibitor Sensitive 1) a conferit rezistență la mai multe erbicide triketonice (inclusiv mesotrionă) la plantele de orez [55], dar căutarea noastră Vectorbase (www.vectorbase.org) nu a găsit gene ortoloage în genomul mai multor insecte, astfel indicând absența acestei gene la nevertebrate. Pe scurt, două mecanisme importante care conferă în mod obișnuit rezistență la insecticide (detoxifiere mediată de P450 și mutații la nivelul țintei) este puțin probabil să genereze rezistență față de inhibitorii HPPD la insecte. Cu toate acestea, deoarece insectele sunt capabile să evolueze mecanisme de rezistență multiple, ele ar putea dezvolta în cele din urmă rezistență la NTBC dacă ar fi utilizate ca monoterapie.

Concluzionăm că atât NTBC, cât și mezotrionul induc moartea rapidă a tsetsei sângerate, deși potența și durata efectelor lor sunt foarte diferite (așa cum sunt la oameni [17]). Din aceste motive, propunem utilizarea NTBC (dar nu a mezotrionului) pentru a dezvolta instrumente noi și complementare de control al vectorilor care vizează tsetse și alte populații de artropode care hrănesc sângele. Importanța utilizării abordărilor integrate, inclusiv noi controale vectoriale pentru realizarea eliminării, a fost una dintre concluziile generale ale celei de-a treia reuniuni a OMS a părților interesate privind eliminarea HAT gambiense la Geneva, 2018 [56]. Versatilitatea NTBC este, de asemenea, demn de remarcat că acest medicament aprobat de FDA ar putea fi utilizat ca tehnologie independentă pentru a controla tsetse și alte populații de vectori ca endectocid sau ar putea completa (sau oferi o alternativă la) utilizarea insecticidelor standard. Thus, NTBC is a safer and more environment-friendly alternative to neurotoxic insecticide-based vector control as it is not toxic to mammals and selectively kills blood-feeding arthropods.


COMPARISON TO EXISTING DATA PORTALS

To the best of our knowledge, the existing data portals that cover partially drug combination screen data analysis and collection included DeepSynergy (http://shiny.bioinf.jku.at/DeepSynergy/), DrugCombdb (http://drugcombdb.denglab.org) (unpublished, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/477547v2) and SynergyFinder (https://synergyfinder.fimm.fi/) ( 41). DeepSynergy provides a deep learning machine learning model that was trained on the ONEIL data and has been shown to predict new drug combinations with superior accuracy compared to conventional machine learning approaches. However, DeepSynergy did not provide the web service for the sensitivity and synergy analyses of the drug combination screen data. Furthermore, the deep learning model was trained only with the ONEIL dataset, and thus may become suboptimal when predicting a drug combination in an untested cell line. DrugCombdb is a database that harbors the concurrent screening data for 105k drug combinations. While the dataset has been collected via deep curation, it has not been analyzed with the drug combination sensitivity and synergy tools either. Therefore, both DeepSynergy and DrugCombdb provided limited web-server functionality to analyze drug combination screen data. In contrast, DrugComb provided the web-server that builds on our recent informatics approaches to assess both the sensitivity and synergy level of drug combinations, and therefore may potentially help the interpretations of the DrugCombdb data as well as contributing to the training data that is needed for DeepSyerngy and other advanced machine learning models. SynergyFinder is our recent web application for the drug combination screen data analysis. However, the focus of SynergyFinder is to analyze the degree of interactions in a drug combination screen, while the functionality of analyzing the sensitivity of drug combinations is missing. Furthermore, SynergyFinder does not provide the data curation and annotation functionality. In contrast, DrugComb provides the functionality of both a web-server and a database that have become integral components for establishing a major portal for drug combination data standardization and harmonization. On the other hand, there exist web servers to predict the side effects of drug-drug interactions including DDI-CPI ( 42). Therefore, linking DrugComb with DDI-CPI may provide a more comprehensive view about the efficacy and side effects of a given drug combination. Taken together, DrugComb is well positioned to provide complementary resources that can be connected with these existing tools for a more systematic and more community-driven effort for future drug combination prediction and network modelling development ( 43).


3 Analogies To Help You Think Logarithmically And Improve Your Understanding of pIC50

But, when switching to the pIC50, there is definitely a transition time.

It's like going from the imperial measurement system to the metric measurement system.
It's a little painful at first, but it's worth doing.

Eventually, pIC50 will become intuitive because it’s actually very natural for humans to think that bigger numbers are better.

To help make the transition easier, it’s helpful to think of other common logarithmic situations you have already encountered so you can encourage the adoption of logarithmic thinking.

The Richter scale

Image by Jkwchui [CC BY-SA 3.0], from Wikimedia Commons with modifications

The Richter scale is a logarithmic method of reporting the amplitude of an earthquake, which means a 10-fold increase in shaking is a 1-fold increase in the Richter scale.

Thinking about pIC50 as the Richter scale for drug discovery can be helpful because the numbers that are significant in terms of an earthquake are also significant in terms of the potency of compounds.

For people who are trying to make the adjustment from IC50 to pIC50, it can be a little awkward at first.

For example, the Richter scale earthquake of 3.0 is not felt by many people.

Likewise, it's not much to write home about in terms of pIC50.

At 6.0, things start to get a little more interesting.

With a 6.0 earthquake, you will start to get some moderate damage to populated areas and a 6.0 pIC50 will start to get your chemists excited because now you're getting to a micromolar compound.

As you go higher, you're getting nicer and nicer potency — or a more and more damaging earthquake.

Once you reach 9.0, that is not an earthquake you want to be around for. That's epic destruction.

But, a pIC50 of 9.0 — that's the kind of potency you want to see in the inhibitors you get from your chemists.


Dose-response relationship

Editorii noștri vor examina ceea ce ați trimis și vor stabili dacă să revizuiți articolul.

Dose-response relationship, effect on an organism or, more specifically, on the risk of a defined outcome produced by a given amount of an agent or a level of exposure. A dose-response relationship is one in which increasing levels of exposure are associated with either an increasing or a decreasing risk of the outcome. Demonstration of a dose-response relationship is considered strong evidence for a causal relationship between the exposure and the outcome. The chance of a causal relationship cannot be disregarded, however, even when a dose-response relationship is absent.

Exposure in investigations of dose-response relationships can be characterized in different ways, including peak exposure duration of exposure at or above a set level average exposure, which is a time-weighted average of exposure or cumulative exposure, which is the sum of time-weighted exposures. In any of those instances, the increase in exposure can be in its intensity or its duration.

Dose-response relationships can be affected significantly by time. For example, the time to response when examining the relationship of the exposure to the outcome can be influenced by a latent period between exposure and the outcome. If the effects are measured too soon after the exposure, no effect will be seen, even in the case where the exposure causes the outcome. One example of this is the increased risk of leukemia after exposure to radiation, which can have a latent period of between 2 and 20 years, depending on the nature of the exposure.

Odds ratios and relative risks (measures of association between exposures and outcomes) can be calculated for categories of increasing exposure, where each higher exposure is compared with a baseline exposure level. The mathematical relationship of exposure to outcome may be linear, be log linear, or follow some other pattern. There may be some level of risk even in the absence of exposure, or there may be a threshold dose below which no affect of exposure on risk is seen.

In some cases, the relationship between exposure and outcome may be U-shaped (when plotted as a graph), with high risk at both extremes of exposure and lower risk at intermediate exposures. One example of this is the relationship of vitamin A with birth defects. Increased risk of birth defects is seen not only with deficiency in vitamin A but also with excessive doses.

A statistical test for trend can be performed to verify that any apparent trend in the data for a dose-response relationship is statistically significant. The Cochran-Armitage test, for example, is used to detect trends in a binary outcome (e.g., ill or not ill) and applies to a linear relationship between exposure and outcome. Another example is the Cochran-Mantel-Haenszel test, an extension of the chi-square test for trend.

Inclusion of small numbers in the groups at the extreme ends of the exposure distribution may lead to statistically unstable rates in those groups, potentially affecting the validity of an apparent trend. Also, the end categories sometimes include extreme values, which can influence the results. For example, very few subjects may be included in a smoking-exposure category labeled “more than two packs per day”—a category that may include a subject with exposures far in excess of anyone else in the study. For that reason, researchers often also examine the effect of extreme values on the results of a dose-response relationship study.


2 Răspunsuri 2

A recent paper from the authors of the drc package included instructions for extracting parameters for use by ggplot2. They don't work within ggplot2 but extract data from the model. This is their solution applied to your data.

The predict function can extract the parameters from drm models. It isn't compatible with multiple curves that were fit using curveid .

They advise shifting the zero concentration to avoid issues with coord_trans.

Then comes plotting the curve, omitting geom_ribbon stops the errors from being drawn.

To graph multiple curves together the process can be repeated. Add IDs to each set.

Then use rbind to combine all the extracted parameters. From there ggplot can handle colours.

I am going to answer my own question and hopefully this will help others facing the same problem.

It is of course possible to plot dose response curves with ggplot2 and the drc package with the simple addition of either geom_ or stat_smooth (method=drm, fct=LL.4(),se=FALSE) if plotting on a linear scale or geom_ or stat_smooth (method=drm, fct=L.4(),se=FALSE) if scale_x_log10() is added.

In order to be able to use a log10 scale I've transformed my data to:

In this case, I've replaced the X = 0 value by X = 1/100th of the pre-last X-value (in this case 1e-10). You can, however, easily drop the 0 value that messes up the logarithmic plotting by omitting it from the dataset entirely, like Prism does. One thing to note, as I've found out, is that ggplot scales the axes first and then adds the data, which is why the code breaks as it tries to log10(0).

The other subtlety is that the stat_smooth function is perfectly capable of handling drm models using method = drm but it doesn't know how to fit the 'SE' confidence intervals. Selecting se = FALSE thus enables plotting and in my humble opinion makes for a less messy plot anyway - just add the error bars.

And finally, changing the fct = LL.4() to fct = L.4() allows plotting on a log10 scale, because again the scale is selected first and the fit is done after. So, even though the axis values are non-logarithmic, ggplot has actually transformed the dataset into log10, therefore the fitting function now needs to be just logit-4P (i.e. L.4()) instead of log-logit-4P (LL.4()).

The geom_smooth() and stat_smooth() functions will naturally adopt the same colour as the dataset, eliminating the need to adjust the colour of the fitted function to correspond with the colour of the data points.


Priveste filmarea: Școala din Familie. Consumul de droguri în adolescență 20 10 2020 (Ianuarie 2022).