Informație

11.8A: Limfocite T citotoxice și suprafețe mucoase - Biologie


Sistemul limfatic găzduiește populații mari de celule imune care sunt eliberate la detectarea unui agent patogen.

obiective de invatare

  • Descrieți caracteristicile sistemului limfatic în legătură cu răspunsul imun

Puncte cheie

  • Sistemul limfatic conține limfă: un fluid care scaldă țesuturile și organele și conține globule albe (nu globule roșii).
  • Odată ce celulele B și T se maturizează, majoritatea acestora intră în sistemul limfatic, unde sunt depozitate în ganglioni limfatici până când este nevoie.
  • Ganglionii limfatici stochează, de asemenea, celule dendritice și macrofage; deoarece antigenele sunt filtrate prin sistemul limfatic, aceste celule le colectează astfel încât să le prezinte celulelor B și T.
  • Splina, care este pentru sânge ceea ce ganglionii limfatici sunt pentru limfă, filtrează din sânge substanțele străine și agenții patogeni complicați cu anticorpi.

Termeni cheie

  • limfa: un fluid incolor, apos, corporal transportat de sistemul limfatic, format în principal din celule albe din sânge

Sistem limfatic

Limfa, lichidul apos care scaldă țesuturile și organele, conține celule albe din sânge de protecție, dar nu conține eritrocite (globule roșii din sânge). Limfa se deplasează în jurul corpului prin sistemul limfatic, care este alcătuit din vase, conducte limfatice, glande limfatice și organe precum amigdalele, adenoidele, timusul și splina. Deși sistemul imunitar se caracterizează prin circularea celulelor pe tot corpul, reglarea, maturarea și intercomunicarea factorilor imuni apar în locuri specifice care sunt cunoscute sub numele de ganglioni limfatici.

Sângele circulă celulele imune, proteinele și alți factori prin corp. Aproximativ 0,1% din toate celulele din sânge sunt leucocite, care includ monocite (precursorul macrofagelor) și limfocite. Majoritatea celulelor din sânge sunt celule roșii din sânge. Celulele sistemului imunitar se pot deplasa între sistemele circulatorii limfatice și sanguine distincte, care sunt separate de spațiul interstițial, printr-un proces numit extravazare (trecând prin țesutul înconjurător).

Amintiți-vă că celulele sistemului imunitar provin din celulele stem din măduva osoasă. Maturarea celulelor B are loc în măduva osoasă, în timp ce celulele progenitoare migrează din măduva osoasă și se dezvoltă și se maturizează în celule T naive în organul numit timus. La maturare, limfocitele T și B circulă către diferite destinații. Ganglionii limfatici împrăștiați pe tot corpul adăpostesc populații mari de celule T și B, celule dendritice și macrofage. Limfa adună antigene pe măsură ce se scurge din țesuturi. Aceste antigene sunt filtrate prin ganglionii limfatici înainte ca limfa să fie readusă în circulație. Celulele care prezintă antigen (APC) în ganglionii limfatici captează și procesează antigene, informând limfocitele din apropiere despre agenții patogeni potențiali.

Splina găzduiește celule B și T, macrofage, celule dendritice și celule NK. Splina este, de asemenea, locul în care APC-urile care au prins particule străine în sânge pot comunica cu limfocitele. Anticorpii sunt sintetizați și secretați de celulele plasmatice activate din splină, care filtrează din sânge substanțele străine și agenții patogeni cu complexe de anticorpi. Funcțional, splina este la sânge, precum ganglionii limfatici la limfă.


Definiția proteomică a celulelor T invariante asociate mucoasei umane determină fenotipul lor efector molecular unic

Celulele T invariante asociate mucoasei (MAIT) constituie cea mai abundentă populație de celule T CD8 + anti-bacteriene la om. S-a raportat că celulele MAIT activate cu MR1 / TCR organizează răspunsuri citotoxice și înnăscute, dar cunoștințele despre fenotipul lor efector molecular sunt încă fragmentare. Aici, am examinat inventarul funcțional al celulelor MAIT umane (CD3 + Vα7.2 + CD161 +) în comparație cu cele din celulele T convenționale non-MAIT CD8 + (cCD8 +) și celulele NK. Spectrometria de masă cantitativă a caracterizat 5500 de proteine ​​ale celulelor MAIT primare și a identificat 160 și 135 de proteine ​​care le discriminează de celulele T cCD8 + și celulele NK donatoare-independent. În special, celulele MAIT au prezentat un mecanism unic de exocitoză în paralel cu un profil de granit proinflamator cu niveluri ridicate de granzime A, K și M. Mai mult, 24 de proteine ​​au fost identificate cu cele mai mari abundențe în celulele MAIT, inclusiv CD26, CD98 și L -amino-oxidaza (LAAO). Dintre acestea, expresia granzimei K și CD98 a fost validată ca specifică MAIT în ceea ce privește subseturile efectoare care nu sunt MAIT CD8 + și s-a constatat că LAAO a fost recrutat împreună cu granzime, perforină și CD107a la sinapsa imunologică a celulelor MAIT activate. În concluzie, acest studiu completează cunoștințele despre fenotipul efector molecular al celulelor MAIT și sugerează noi funcții de reglare imună ca parte a răspunsurilor lor citotoxice.

Cuvinte cheie: Celule T CD8 Proteine ​​efectoare Sinapsă imunologică Celule MAIT Proteomică.


11.8A: Limfocite T citotoxice și suprafețe mucoase - Biologie

Răspunsurile imune înnăscute și adaptative discutate până acum cuprind sistemul imunitar sistemic (care afectează întregul corp), care este distinct de sistemul imunitar al mucoasei. Mucoasa este un alt nume pentru membranele mucoase. Imunitatea mucoasă este formată din țesutul limfoid asociat mucoasei sau MALT, care funcționează independent de sistemul imunitar sistemic, are propriile sale componente înnăscute și adaptative. MALT este o colecție de țesut limfatic care se combină cu țesutul epitelial care acoperă mucoasa în întregul corp. Acest țesut funcționează ca barieră imună și răspuns imun în zonele corpului în contact direct cu mediul extern. Sistemele imune sistemice și mucoase utilizează multe dintre aceleași tipuri de celule. Particulele străine care se îndreaptă spre MALT sunt preluate de celulele epiteliale absorbante numite celule M și livrate către APC (celule care prezintă antigen) situate direct sub țesutul mucoasei. Celulele M sunt localizate în plasturele Peyer & # 8217s, care este un nodul limfoid. APC ale sistemului imunitar al mucoasei sunt în primul rând celule dendritice, celulele B și macrofagele jucând roluri minore. Antigenele procesate afișate pe APC sunt detectate de celulele T în MALT și în diferite locuri de inducție a mucoasei, cum ar fi amigdalele, adenoidele, apendicele sau ganglionii limfatici mezenterici ai intestinului. Celulele T activate apoi migrează prin sistemul limfatic și în sistemul circulator către locurile de infecție ale mucoasei.

Țesut MALT: Se arată topologia și funcția MALT intestinal. Agenții patogeni sunt preluați de celulele M din epiteliul intestinal și excretați într-un buzunar format de suprafața interioară a celulei. Buzunarul conține celule care prezintă antigen, cum ar fi celule dendritice, care înghite antigenii, apoi le prezintă molecule MHC II pe suprafața celulei. Celulele dendritice migrează către un țesut subiacent numit patch Peyer & # 8217s. Celulele care prezintă antigen, celulele T și celulele B se agregează în plasturele Peyer & # 8217s, formând foliculi limfoizi organizați. Acolo, unele celule T și celule B sunt activate. Alte celule dendritice încărcate cu antigen migrează prin sistemul limfatic unde activează celulele B, celulele T și plasmocitele din ganglionii limfatici. Celulele activate revin apoi la siturile efectoare ale țesutului MALT. IgA și alți anticorpi sunt secretați în lumenul intestinal.

MALT este o componentă crucială a unui sistem imunitar funcțional, deoarece suprafețele mucoasei, cum ar fi pasajele nazale, sunt primele țesuturi pe care se depun agenți patogeni inhalați sau ingerați. Acest lucru permite sistemului imunitar să detecteze și să facă față agenților patogeni foarte repede după ce aceștia intră în organism prin diferite membrane mucoase. Țesutul mucosului include gura, faringele și esofagul, împreună cu tractul gastro-intestinal, respirator și urogenital.

Toleranță imună

Sistemul imunitar trebuie reglat pentru a preveni răspunsuri inutile și risipitoare la substanțe inofensive și, mai important, astfel încât să nu atace și # 8220 însuși. cunoscut că nu cauzează boli sau auto-antigene este descris ca toleranță imună. Mecanismul principal pentru dezvoltarea toleranței imune la auto-antigene apare în timpul selecției celulelor slab auto-obligatorii în timpul maturării limfocitelor T și B. Orice limfocite T sau B care recunosc antigene străine inofensive sau & # 8220 & # 8221 sunt șterse înainte ca acestea să se maturizeze complet în celule imunocompetente.

Există populații de celule T care suprimă răspunsul imun la auto-antigene. De asemenea, acestea suprimă răspunsul imun după ce infecția a fost eliminată pentru a minimiza daunele celulei gazdă induse de inflamație și liza celulară. Toleranța imună este dezvoltată în special în mucoasa sistemului digestiv superior datorită numărului extraordinar de substanțe străine (cum ar fi proteinele alimentare) pe care le întâlnesc APC-urile cavității bucale, faringelui și mucoasei gastro-intestinale. Toleranța imună este determinată de APC specializate în ficat, ganglioni limfatici, intestin subțire și plămâni, care prezintă antigene inofensive pentru o populație diversă de T reglator (Treg) celule: limfocite specializate care suprimă inflamația locală și inhibă secreția factorilor imuni stimulatori. Rezultatul combinat al lui Treg celulele este de a preveni activarea imunologică și inflamația în compartimentele țesuturilor nedorite, permițând sistemului imunitar să se concentreze asupra agenților patogeni periculoși.


BIO 140 - Biologie umană I - Manual

/>
Cu excepția cazului în care se specifică altfel, această lucrare este licențiată sub o licență internațională Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International ..

Pentru a imprima această pagină:

Faceți clic pe pictograma imprimantei din partea de jos a ecranului

Imprimarea dvs. este incompletă?

Asigurați-vă că imprimarea dvs. include tot conținutul de pe pagină. Dacă nu, încercați să deschideți acest ghid într-un browser diferit și să imprimați de acolo (uneori Internet Explorer funcționează mai bine, alteori Chrome, alteori Firefox etc.).

Capitolul 25

Răspunsul imun adaptiv: limfocitele T și tipurile lor funcționale

  • Explicați avantajele răspunsului imun adaptiv față de răspunsul imun înnăscut
  • Enumerați diferitele caracteristici ale unui antigen
  • Descrieți tipurile de receptori ai antigenului celulelor T
  • Descrieți pașii de dezvoltare a celulelor T.
  • Descrieți tipurile majore de celule T și funcțiile acestora

Răspunsurile imune înnăscute (și răspunsurile induse timpuriu) sunt, în multe cazuri, ineficiente pentru controlul complet al creșterii agentului patogen. Cu toate acestea, încetinesc creșterea agentului patogen și permit timp pentru ca răspunsul imun adaptiv să consolideze sau să controleze sau să elimine agentul patogen. De asemenea, sistemul imunitar înnăscut trimite semnale către celulele sistemului imunitar adaptativ, ghidându-le în modul de atac al agentului patogen. Astfel, acestea sunt cele două brațe importante ale răspunsului imun.

Beneficiile răspunsului imun adaptiv

Specificitatea răspunsului imun adaptiv și capacitatea de a recunoaște în mod specific și de a face un răspuns împotriva unei largi varietăți de agenți patogeni și mdashis este marea sa forță. Antigenele, micile grupuri chimice asociate adesea cu agenții patogeni, sunt recunoscute de receptorii de pe suprafața limfocitelor B și T. Răspunsul imun adaptiv la acești antigeni este atât de versatil încât poate răspunde la aproape orice agent patogen. Această creștere a specificității se datorează faptului că răspunsul imun adaptiv are un mod unic de a dezvolta până la 10 11 sau 100 trilioane de receptori diferiți pentru a recunoaște aproape fiecare agent patogen posibil. Cum ar putea fi codificate atât de multe tipuri diferite de anticorpi? Și ce zici de numeroasele specificități ale celulelor T? Nu există aproape suficient ADN într-o celulă pentru a avea o genă separată pentru fiecare specificitate. Mecanismul a fost în cele din urmă elaborat în anii 1970 și 1980 folosind noile instrumente de genetică moleculară

Boala primară și memoria imunologică

Prima expunere a sistemului imunitar și rsquos la un agent patogen se numește răspuns primar adaptativ. Simptomele unei prime infecții, numite boli primare, sunt întotdeauna relativ severe, deoarece este nevoie de timp pentru ca un răspuns imun adaptiv inițial la un agent patogen să devină eficient.

La reexpunerea la același agent patogen, se generează un răspuns imun adaptiv secundar, care este mai puternic și mai rapid decât răspunsul primar. Răspunsul adaptiv secundar elimină adesea un agent patogen înainte ca acesta să poată provoca leziuni tisulare semnificative sau orice simptome. Fără simptome, nu există boală, iar individul nici măcar nu este conștient de infecție. Acest răspuns secundar este baza memoriei imunologice, care ne protejează împotriva bolilor în mod repetat de la același agent patogen. Prin acest mecanism, o expunere individuală la agenți patogeni la începutul vieții salvează persoana de aceste boli mai târziu în viață.

Recunoașterea de sine

O a treia caracteristică importantă a răspunsului imun adaptiv este capacitatea sa de a distinge între auto-antigene, cele care sunt prezente în mod normal în organism și antigenele străine, cele care ar putea fi pe un potențial agent patogen. Pe măsură ce celulele T și B se maturizează, există mecanisme care le împiedică să recunoască auto-antigenul, prevenind un răspuns imun dăunător împotriva organismului. Cu toate acestea, aceste mecanisme nu sunt 100% eficiente, iar defalcarea lor duce la boli autoimune, care vor fi discutate mai târziu în acest capitol.

Răspunsuri imune mediate de celule T

Celulele primare care controlează răspunsul imun adaptiv sunt limfocitele, celulele T și B. Celulele T sunt deosebit de importante, deoarece nu numai că controlează direct o multitudine de răspunsuri imune, dar controlează și răspunsurile imune ale celulelor B și în multe cazuri. Astfel, multe dintre deciziile cu privire la modul de atac al unui agent patogen sunt luate la nivelul celulelor T, iar cunoașterea tipurilor lor funcționale este crucială pentru înțelegerea funcționării și reglării răspunsurilor imune adaptive în ansamblu.

Limfocitele T recunosc antigenele pe baza unui receptor proteic cu două lanțuri. Cei mai comuni și importanți dintre aceștia sunt receptorii de celule T alfa-beta (Figura 1).

Figura 1: Observați regiunile constante și variabile ale fiecărui lanț, ancorate de regiunea transmembranară.

Există două lanțuri în receptorul de celule T și fiecare lanț este format din două domenii. Domeniul regiunii variabile este cel mai îndepărtat de membrana celulei T și este denumit astfel deoarece secvența sa de aminoacizi variază între receptori. În schimb, domeniul regiunii constante are mai puține variații. Diferențele în secvențele de aminoacizi ale domeniilor variabile reprezintă baza moleculară a diversității antigenelor pe care receptorul le poate recunoaște. Astfel, situsul de legare la antigen al receptorului constă din capetele terminale ale ambelor lanțuri de receptori, iar secvențele de aminoacizi din aceste două zone se combină pentru a determina specificitatea sa antigenică. Fiecare celulă T produce doar un singur tip de receptor și, prin urmare, este specifică pentru un singur antigen.

Antigeni

Antigenii agenților patogeni sunt de obicei mari și complexe și constau din mulți determinanți antigenici. Un determinant antigenic (epitop) este una dintre regiunile mici din cadrul unui antigen de care se poate lega un receptor, iar determinanții antigenici sunt limitați de dimensiunea receptorului în sine. Acestea constau de obicei din șase sau mai puține resturi de aminoacizi într-o proteină sau unul sau două resturi de zahăr într-un antigen carbohidrat. Determinanții antigenici ai unui antigen carbohidrat sunt de obicei mai puțin diversi decât ai unui antigen proteic. Antigenii carbohidrați se găsesc pe pereții celulelor bacteriene și pe celulele roșii din sânge (antigenele grupului sanguin ABO). Antigenele proteice sunt complexe datorită varietății formelor tridimensionale pe care proteinele le pot asuma și sunt deosebit de importante pentru răspunsurile imune la viruși și paraziți viermi. Interacțiunea formei antigenului și forma complementară a aminoacizilor din situsul de legare a antigenului este cea care explică baza chimică a specificității (Figura 2).

Figura 2: Un antigen proteic tipic are determinanți antigenici multipli, arătat de capacitatea celulelor T cu trei specificități diferite de a se lega de diferite părți ale aceluiași antigen.

Prelucrarea și prezentarea antigenului

Deși Figura 2 arată receptorii celulelor T care interacționează direct cu determinanții antigenici, mecanismul pe care celulele T îl folosesc pentru a recunoaște antigenele este, în realitate, mult mai complex. Celulele T nu recunosc antigenele plutitoare sau legate de celule, deoarece apar pe suprafața agentului patogen. Ei recunosc doar antigenul de pe suprafața celulelor specializate numite celule care prezintă antigen. Antigenele sunt interiorizate de aceste celule. Prelucrarea antigenului este un mecanism care clivează enzimatic antigenul în bucăți mai mici. Fragmentele de antigen sunt apoi aduse la suprafața celulei și rsquos și asociate cu un tip specializat de proteină care prezintă antigen, cunoscută sub numele de moleculă complexă de histocompatibilitate majoră (MHC). MHC este grupul de gene care codifică aceste molecule care prezintă antigen. Asocierea fragmentelor de antigen cu o moleculă MHC de pe suprafața unei celule este cunoscută sub numele de prezentare a antigenului și are ca rezultat recunoașterea antigenului de către o celulă T. Această asociere a antigenului și a MHC are loc în interiorul celulei și este complexul celor doi care este adus la suprafață. Fanta de legare a peptidelor este o mică indentare la capătul moleculei MHC care este cel mai îndepărtat de membrana celulară. Aici se află fragmentul de antigen procesat. Moleculele MHC sunt capabile să prezinte o varietate de antigeni, în funcție de secvența de aminoacizi, în fisurile lor de legare a peptidelor. Este combinația dintre molecula MHC și fragmentul peptidei originale sau carbohidraților care este de fapt recunoscută fizic de receptorul celulelor T (Figura 3).

Două tipuri distincte de molecule MHC, MHC clasa I și MHC clasa II, joacă roluri în prezentarea antigenului. Deși sunt produse din gene diferite, ambele au funcții similare. Ei aduc antigenul procesat la suprafața celulei printr-o veziculă de transport și prezintă antigenul către celula T și receptorul acesteia. Cu toate acestea, antigenii din diferite clase de agenți patogeni utilizează diferite clase MHC și iau trasee diferite prin celulă pentru a ajunge la suprafață pentru prezentare. Cu toate acestea, mecanismul de bază este același. Antigenele sunt procesate prin digestie, sunt aduse în sistemul endomembranar al celulei și apoi sunt exprimate pe suprafața celulei care prezintă antigen pentru recunoașterea antigenului de către o celulă T. Antigenii intracelulari sunt tipici pentru viruși, care se replică în interiorul celulei și alți alți paraziți și bacterii intracelulare. Acești antigeni sunt prelucrați în citosol de un complex enzimatic cunoscut sub numele de proteazom și sunt apoi aduși în reticulul endoplasmatic de către transportorul asociat cu sistemul de procesare a antigenului (TAP), unde interacționează cu moleculele MHC de clasa I și sunt transportate în cele din urmă către celulă. suprafață de o veziculă de transport.

Antigenele extracelulare, caracteristice multor bacterii, paraziți și ciuperci care nu se replică în interiorul citoplasmei celulare și rsquos, sunt aduse în sistemul endomembranar al celulei prin endocitoză mediată de receptor. Veziculele rezultate fuzionează cu vezicule din complexul Golgi, care conțin molecule pre-formate de clasă II MHC. După fuziunea acestor două vezicule și asocierea antigenului și MHC, noua veziculă își face drum spre suprafața celulei.

Celule profesionale care prezintă antigen

Multe tipuri de celule exprimă molecule de clasa I pentru prezentarea antigenelor intracelulare. Aceste molecule MHC pot stimula apoi un răspuns imun al celulelor T citotoxice, distrugând în cele din urmă celula și agentul patogen din interior. Acest lucru este deosebit de important atunci când vine vorba de cea mai comună clasă de agenți patogeni intracelulari, virusul. Virușii infectează aproape fiecare țesut al corpului, astfel încât toate aceste țesuturi trebuie să fie în mod necesar capabile să exprime MHC de clasa I sau nu se poate produce un răspuns al celulelor T.

Pe de altă parte, moleculele MHC de clasa II sunt exprimate numai pe celulele sistemului imunitar, în special pe celulele care afectează alte brațe ale răspunsului imun. Astfel, aceste celule sunt numite celule care prezintă antigen & ldquoprofesional & rdquo pentru a le distinge de cele care poartă MHC de clasa I. Cele trei tipuri de prezentatori profesioniști de antigen sunt macrofage, celule dendritice și celule B (Tabelul 1).

Macrofagele stimulează celulele T să elibereze citokine care sporesc fagocitoza. Celulele dendritice ucid, de asemenea, agenții patogeni prin fagocitoză (vezi Figura 2), dar funcția lor principală este de a aduce antigeni la ganglionii limfatici drenatori regionali. Ganglionii limfatici sunt locațiile în care sunt montate majoritatea răspunsurilor celulelor T împotriva agenților patogeni ai țesuturilor interstițiale. Macrofagele se găsesc în piele și în mucoasa suprafețelor mucoasei, cum ar fi nazofaringele, stomacul, plămânii și intestinele. Celulele B pot prezenta, de asemenea, antigeni la celulele T, care sunt necesare pentru anumite tipuri de răspunsuri la anticorpi, care vor fi tratate mai târziu în acest capitol.

Tabelul 1: Clase de celule care prezintă antigen

MHC Tipul celulei Fagocitar? Funcţie
Clasa I Mulți Nu Stimulează răspunsul imun al celulelor T citotoxice
Clasa II Macrofag da Stimulează fagocitoza și prezentarea la locul infecției primare
Clasa II Dendritic Da, în țesuturi Aduce antigeni la ganglionii limfatici regionali
Clasa II Celula B. Da, interiorizează Ig și antigenul de suprafață Stimulează secreția de anticorpi de către celulele B

Dezvoltarea și diferențierea celulelor T

Procesul de eliminare a celulelor T care ar putea ataca celulele unui corp propriu este denumit toleranță la celulele T. În timp ce timocitele se află în cortexul timusului, acestea sunt denumite „negative duble,” ceea ce înseamnă că nu poartă moleculele CD4 sau CD8 pe care le puteți utiliza pentru a urmări căile lor de diferențiere (Figura 4). În cortexul timusului, acestea sunt expuse la celule epiteliale corticale. Într-un proces cunoscut sub numele de selecție pozitivă, timocitele dublu-negative se leagă de moleculele MHC pe care le observă pe epitelii timici și sunt selectate moleculele MHC ale & ldquoself & rdquo. Acest mecanism ucide mulți timocite în timpul diferențierii celulelor T. De fapt, doar două la sută din timocitele care intră în timus îl părăsesc ca celule T mature, funcționale.

Figura 4: Timocitele intră în timus și parcurg o serie de etape de dezvoltare care asigură atât funcția, cât și toleranța înainte ca acestea să plece și să devină componente funcționale ale răspunsului imun adaptiv.

Mai târziu, celulele devin duble pozitive care exprimă atât markerii CD4, cât și CD8 și se deplasează de la cortex la joncțiunea dintre cortex și medulă. Aici are loc selecția negativă. În selecția negativă, autoantigenele sunt aduse în timus din alte părți ale corpului de către celulele profesionale care prezintă antigen. Celulele T care se leagă de aceste auto-antigene sunt selectate negativ și sunt ucise de apoptoză. În rezumat, singurele celule T rămase sunt cele care se pot lega de moleculele MHC ale corpului cu antigene străine prezentate pe fisurile lor de legare, prevenind un atac asupra țesuturilor proprii ale corpului, cel puțin în circumstanțe normale. Cu toate acestea, toleranța poate fi întreruptă prin dezvoltarea unui răspuns autoimun, care va fi discutat mai târziu în acest capitol.

Celulele care părăsesc timusul devin pozitive unice, exprimând fie CD4, fie CD8, dar nu ambele (vezi Figura 4). Celulele T CD4 + se vor lega de clasa II MHC, iar celulele CD8 + se vor lega de clasa I MHC. Discuția care urmează explică funcțiile acestor molecule și modul în care acestea pot fi utilizate pentru a face diferența între diferitele tipuri funcționale de celule T.

Mecanismele răspunsurilor imune mediate de celulele T

Celulele T mature se activează prin recunoașterea antigenului străin procesat în asociere cu o moleculă auto-MHC și încep să se împartă rapid prin mitoză. Această proliferare a celulelor T se numește expansiune clonală și este necesară pentru a face răspunsul imun suficient de puternic pentru a controla în mod eficient un agent patogen. Cum selectează corpul doar acele celule T care sunt necesare împotriva unui anumit agent patogen? Din nou, specificitatea unei celule T se bazează pe secvența de aminoacizi și forma tridimensională a situsului de legare la antigen format din regiunile variabile ale celor două lanțuri ale receptorului de celule T (Figura 5). Selecția clonală este procesul de legare a antigenului numai de acele celule T care au receptori specifici acelui antigen. Fiecare celulă T care este activată are un receptor specific & ldquohard-wired & rdquo în ADN-ul său și toți descendenții săi vor avea receptori identici de ADN și celule T, formând clone ale celulei T originale.

Figura 5: Celulele stem se diferențiază în celule T cu receptori specifici, numiți clone. Clonele cu receptori specifici antigenilor de pe agentul patogen sunt selectate și extinse.

Selecție și extindere clonală

Teoria selecției clonale a fost propusă de Frank Burnet în anii 1950. Cu toate acestea, termenul de selecție clonală nu este o descriere completă a teoriei, deoarece expansiunea clonală merge mână în mână cu procesul de selecție. Principiul principal al teoriei este că un individ tipic are o multitudine (10 11) de diferite tipuri de clone de celule T pe baza receptorilor lor. În această utilizare, o clonă este un grup de limfocite care împărtășesc același receptor de antigen. Fiecare clonă este neapărat prezentă în corp în număr redus. În caz contrar, corpul nu ar avea loc pentru limfocite cu atâtea specificități.

Numai acele clone de limfocite ai căror receptori sunt activați de antigen sunt stimulate să prolifereze. Rețineți că majoritatea antigenelor au determinanți antigenici multipli, astfel încât un răspuns al celulelor T la un antigen tipic implică un răspuns policlonal. Un răspuns policlonal este stimularea mai multor clone de celule T. Odată activate, clonele selectate cresc în număr și fac multe copii ale fiecărui tip de celulă, fiecare clonă cu receptorul său unic. Până la finalizarea acestui proces, corpul va avea un număr mare de limfocite specifice disponibile pentru combaterea infecției (vezi Figura 5).

Baza celulară a memoriei imunologice

După cum sa discutat deja, una dintre caracteristicile majore ale unui răspuns imun adaptiv este dezvoltarea memoriei imunologice.

În timpul unui răspuns imun adaptiv primar, sunt generate atât celulele T de memorie, cât și celulele T efectoare. Celulele T de memorie au o durată lungă de viață și pot persista chiar și o viață întreagă. Celulele de memorie sunt pregătite să acționeze rapid. Astfel, orice expunere ulterioară la agentul patogen va provoca un răspuns foarte rapid al celulelor T. Acest răspuns adaptiv rapid, secundar generează un număr mare de celule T efectoare atât de repede încât agentul patogen este deseori copleșit înainte de a putea provoca orice simptome de boală. Aceasta este ceea ce se înțelege prin imunitate la o boală. Același tipar de răspunsuri imune primare și secundare apare în celulele B și răspunsul anticorpilor, așa cum va fi discutat mai târziu în capitol.

Tipuri de celule T și funcțiile acestora

În discuția despre dezvoltarea celulelor T, ați văzut că celulele T mature exprimă fie markerul CD4, fie markerul CD8, dar nu ambele. Acești markeri sunt molecule de adeziune celulară care mențin celula T în contact strâns cu celula care prezintă antigen prin legarea directă la molecula MHC (de o altă parte a moleculei decât antigenul). Astfel, celulele T și celulele care prezintă antigen sunt ținute împreună în două moduri: prin atașarea CD4 sau CD8 la MHC și prin legarea receptorului de celule T de antigen (Figura 6).

Figura 6: (a) CD4 este asociat cu celulele T helper și reglatoare. Un agent patogen extracelular este procesat și prezentat în fanta de legare a unei molecule MHC de clasa II, iar această interacțiune este întărită de molecula CD4. (b) CD8 este asociat cu celule T citotoxice. Un agent patogen intracelular este prezentat de o moleculă MHC de clasa I, iar CD8 interacționează cu aceasta.

Deși corelația nu este de 100%, celulele T purtătoare de CD4 sunt asociate cu funcțiile helper, iar celulele T purtătoare de CD8 sunt asociate cu citotoxicitatea. Aceste distincții funcționale bazate pe markeri CD4 și CD8 sunt utile în definirea funcției fiecărui tip.

Celulele T Helper și citokinele lor

Celulele T Helper (Th), care poartă molecula CD4, funcționează secretând citokine care acționează pentru a spori alte răspunsuri imune. Există două clase de celule Th și acționează asupra diferitelor componente ale răspunsului imun. Aceste celule nu se disting prin moleculele de suprafață, ci prin setul caracteristic de citokine pe care le secretă (Tabelul 2).

Celulele Th1 sunt un tip de celule T ajutătoare care secretă citokine care reglează activitatea imunologică și dezvoltarea unei varietăți de celule, inclusiv macrofage și alte tipuri de celule T.

Celulele Th2, pe de altă parte, sunt celule secretoare de citokine care acționează asupra celulelor B pentru a conduce diferențierea lor în plasmocite care produc anticorpi. De fapt, ajutorul celulelor T este necesar pentru răspunsurile anticorpilor la majoritatea antigenelor proteice, iar acestea sunt numite antigene dependente de celulele T.

Celule T citotoxice

Celulele T citotoxice (Tc) sunt celule T care ucid celulele țintă prin inducerea apoptozei utilizând același mecanism ca celulele NK. Ei fie exprimă ligand Fas, care se leagă de molecula fas de pe celula țintă, fie acționează folosind perforine și granzime conținute în granulele lor citoplasmatice. După cum sa discutat anterior cu celulele NK, uciderea unei celule infectate viral înainte ca virusul să-și poată finaliza ciclul de replicare are ca rezultat producerea de particule infecțioase. Deoarece mai multe celule Tc sunt dezvoltate în timpul unui răspuns imun, acestea copleșesc capacitatea virusului de a provoca boli. În plus, fiecare celulă Tc poate ucide mai multe celule țintă, făcându-le deosebit de eficiente. Celulele Tc sunt atât de importante în răspunsul imun antiviral, încât unii speculează că acesta a fost principalul motiv pentru care răspunsul imun adaptiv a evoluat în primul rând.

Celule T de reglementare

Celulele T de reglementare (Treg) sau celulele T supresoare sunt cele mai recente descoperite dintre tipurile enumerate aici, deci se înțelege mai puțin despre ele. Pe lângă CD4, aceștia poartă moleculele CD25 și FOXP3. Exact modul în care funcționează este încă în curs de investigare, dar se știe că suprimă alte răspunsuri imune ale celulelor T. Aceasta este o caracteristică importantă a răspunsului imun, deoarece dacă expansiunea clonală în timpul răspunsurilor imune ar fi permisă să continue necontrolată, aceste răspunsuri ar putea duce la boli autoimune și alte probleme medicale.

Nu numai că celulele T distrug direct agenții patogeni, dar reglează aproape toate celelalte tipuri de răspuns imun adaptiv, dovadă fiind și funcțiile tipurilor de celule T, markerii lor de suprafață, celulele la care lucrează și tipurile de agenți patogeni. lucrează împotriva (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2: Funcțiile tipurilor de celule T și citokinele lor

Celula T Ținta principală Funcţie Patogen Marker de suprafață MHC Citokine sau mediatori
Tc Celulele infectate Citotoxicitate Intracelular CD8 Clasa I Perforine, granzime și ligand fas
Th1 Macrofag Inductor de ajutor Extracelular CD4 Clasa II Interferon- și gamma și TGF- și beta
Th2 Celula B. Inductor de ajutor & gtExtracelular CD4 Clasa II IL-4, IL-6, IL-10 și altele
Treg Celula Th Supresor Nici unul CD4, CD25 ? TGF- și beta și IL-10

Revizuirea capitolului

Celulele T recunosc antigenele cu receptorul lor antigenic, un complex de două lanțuri proteice pe suprafața lor. Cu toate acestea, ei nu recunosc autoantigenele, ci doar antigenul procesat prezentat pe suprafețele lor într-o canelură de legare a unei molecule majore de complex de histocompatibilitate. Celulele T se dezvoltă în timus, unde învață să folosească molecule auto-MHC pentru a recunoaște doar antigene străine, făcându-le astfel tolerante la auto-antigene. Există mai multe tipuri funcționale de limfocite T, cele mai importante fiind celulele T ajutătoare, reglatoare și citotoxice.


Celulele umane recunosc caracteristicile conservate ale agenților patogeni

Microorganismele încalcă ocazional baricadele epiteliale. Depinde apoi de sistemele imune înnăscute și adaptative să le recunoască și să le distrugă, fără a afecta gazda. În consecință, sistemele imune trebuie să fie capabile să se distingă de sinele de sine. Discutăm în capitolul 24 modul în care sistemul imunitar adaptiv face acest lucru. Sistemul imunitar înnăscut se bazează pe recunoașterea anumitor tipuri de molecule care sunt comune multor agenți patogeni, dar sunt absente în gazdă. Aceste molecule asociate cu agenții patogeni (numite imunostimulante asociate patogenilor) stimulează două tipuri de răspunsuri imune înnăscute & # x02014răspunsuri inflamatorii (discutată mai jos) și fagocitoza de către celule precum neutrofile și macrofage. Ambele răspunsuri pot apărea rapid, chiar dacă gazda nu a fost niciodată expusă anterior unui anumit agent patogen.

The imunostimulante asociate patogenilor sunt de diferite tipuri. Inițierea traducerii procariotice diferă de inițierea traducerii eucariotice metionină formilată, mai degrabă decât metionina obișnuită, este utilizat în general ca prim aminoacid. Prin urmare, orice peptidă care conține formilmetionină la capătul N-terminal trebuie să fie de origine bacteriană. Peptidele care conțin formilmetionină acționează ca chimioatractori foarte puternici pentru neutrofile, care migrează rapid la sursa unor astfel de peptide și înghit bacteriile care le produc (vezi Figura 16-96).

În plus, suprafața exterioară a multor microorganisme este compusă din molecule care nu apar în gazdele lor multicelulare, iar aceste molecule acționează și ca imunostimulanți. Acestea includ peretele celular al peptidoglicanului și flagelii bacteriilor, precum și lipopolizaharidele (LPS) la bacteriile Gram negative (Figura 25-40) și acizii teichoici la bacteriile Gram pozitive (vezi Figura 25-4D). Acestea includ, de asemenea, molecule în pereții celulari ai ciupercilor, cum ar fi zimosan, glucan și chitină. Mulți paraziți conțin, de asemenea, componente membranare unice care acționează ca imunostimulante, inclusiv glicozilfosfatidilinozitol în Plasmodium.

Figura 25-40

Structura lipopolizaharidei (LPS). Pe stânga este structura tridimensională a unei molecule de LPS cu acizii grași arătați în galben iar zaharurile din albastru. Structura moleculară a bazei LPS este prezentată pe dreapta. Membrana hidrofobă (mai mult.)

Secvențele scurte din ADN-ul bacterian pot acționa și ca imunostimulante. Vinovatul este un motiv & # x0201cCpG & # x0201d, care constă din dinucleotida nemetilată CpG flancată de două reziduuri de purină 5 & # x02032 și două pirimidine 3 & # x02032. Această scurtă secvență este de cel puțin douăzeci de ori mai puțin frecventă în ADN-ul vertebrat decât în ​​ADN-ul bacterian și poate activa macrofagele, stimula un răspuns inflamator și crește producția de anticorpi de către celulele B.

Diferitele clase de imunostimulatori asociați cu agentul patogen apar adesea pe suprafața agentului patogen în modele repetate. Sunt recunoscuți de mai multe tipuri de receptori dedicați din gazdă, care sunt numiți în mod colectiv receptori de recunoaștere a modelelor. Acești receptori includ receptori solubili în sânge (componente ale sistemului complementului) și receptori legați de membrană pe suprafața celulelor gazdă (membri ai familiei de receptori asemănători cu Toll). Receptorii de la suprafața celulei au două funcții: inițiază fagocitoza agentului patogen și stimulează un program de expresie genică în celula gazdă pentru stimularea răspunsurilor imune înnăscute. Receptorii solubili ajută și la fagocitoză și, în unele cazuri, la uciderea directă a agentului patogen.


Centrele primare ale sistemului imunitar

Deși sistemul imunitar se caracterizează prin circularea celulelor pe tot corpul, reglarea, maturarea și intercomunicarea factorilor imuni apar în anumite locuri. Sângele circulă celulele imune, proteinele și alți factori prin corp. Aproximativ 0,1% din toate celulele din sânge sunt leucocite, care cuprind monocite (precursorul macrofagelor) și limfocite. Majoritatea celulelor din sânge sunt eritrocite (globule roșii din sânge). Limfa este un lichid apos care scaldă țesuturile și organele cu celule albe din sânge de protecție și nu conține eritrocite. Celulele sistemului imunitar se pot deplasa între sistemele circulatorii limfatice și sanguine distincte, care sunt separate de spațiul interstițial, printr-un proces numit extravazare (trecând prin țesutul înconjurător).

Celulele sistemului imunitar provin din celulele stem hematopoietice din măduva osoasă. Citokinele stimulează aceste celule stem să se diferențieze în celule imune. Maturarea celulelor B are loc în măduva osoasă, în timp ce celulele T naive tranzitează de la măduva osoasă la timus pentru maturare. În timus, celulele T imature care exprimă TCR complementare auto-antigenelor sunt distruse. Acest proces ajută la prevenirea răspunsurilor autoimune.

La maturare, limfocitele T și B circulă către diferite destinații. Ganglionii limfatici împrăștiați pe tot corpul, așa cum este ilustrat în Figura 13, adăpostesc populații mari de celule T și B, celule dendritice și macrofage. Limfa adună antigene pe măsură ce se scurge din țesuturi. Aceste antigene sunt apoi filtrate prin ganglionii limfatici înainte ca limfa să fie readusă în circulație. APC-urile din ganglionii limfatici captează și procesează antigene și informează limfocitele din apropiere despre potențiali agenți patogeni.

Figura 13. (a) Vasele limfatice transportă un fluid limpede numit limfă pe tot corpul. Lichidul intră (b) în ganglioni limfatici prin vasele aferente. Ganglionii limfatici sunt plini de limfocite care purjează celulele infectante. Limfa iese apoi prin vase eferente. (credit: modificarea lucrării de către NIH, NCI)

Figura 14. Splina este similară cu un ganglion limfatic, dar este mult mai mare și filtrează sângele în loc de limfă. Sângele intră în splină prin artere și iese prin vene. Splina conține două tipuri de țesut: pulpa roșie și pulpa albă. Pulpa roșie este formată din cavități care stochează sânge. În pulpa roșie, globulele roșii deteriorate sunt îndepărtate și înlocuite cu altele noi. Pulpa albă este bogată în limfocite care îndepărtează bacteriile acoperite de antigen din sânge. (credit: modificarea lucrării de către NCI)

Splina găzduiește celule B și T, macrofage, celule dendritice și celule NK. Splina, prezentată în Figura 14, este locul în care APC-urile care au prins particule străine în sânge pot comunica cu limfocitele. Anticorpii sunt sintetizați și secretați de celulele plasmatice activate din splină, iar splina filtrează din sânge substanțele străine și agenții patogeni cu complexe de anticorpi. Funcțional, splina se află în sânge, precum ganglionii limfatici.


42.2 Răspunsul imun adaptiv

Până la sfârșitul acestei secțiuni, veți putea face următoarele:

  • Explicați imunitatea adaptativă
  • Comparați și contrastați imunitatea adaptativă și înnăscută
  • Descrieți răspunsul imun mediate celular și răspunsul imun umoral
  • Descrieți toleranța imună

Răspunsul imun adaptiv sau dobândit durează zile sau chiar săptămâni pentru a se stabili - mult mai mult decât răspunsul înnăscut, cu toate acestea, imunitatea adaptivă este mai specifică agenților patogeni și are memorie. Imunitatea adaptativă este o imunitate care apare după expunerea la un antigen fie de la un agent patogen, fie de la o vaccinare. Această parte a sistemului imunitar este activată atunci când răspunsul imun înnăscut este insuficient pentru a controla o infecție. De fapt, fără informații din sistemul imunitar înnăscut, răspunsul adaptativ nu ar putea fi mobilizat. Există două tipuri de răspunsuri adaptive: răspunsul imun mediat de celule, care este realizat de celulele T și răspunsul imun umoral, care este controlat de celulele B activate și anticorpi. Celulele T activate și celulele B care sunt specifice structurilor moleculare ale agentului patogen proliferează și atacă agentul patogen invadator. Atacul lor poate ucide agenții patogeni direct sau secreta anticorpi care sporesc fagocitoza agenților patogeni și perturbă infecția. Imunitatea adaptivă implică, de asemenea, o memorie pentru a oferi gazdei protecție pe termen lung împotriva reinfecției cu același tip de agent patogen la expunere, această memorie va facilita un răspuns eficient și rapid.

Celule care prezintă antigen

Spre deosebire de celulele NK ale sistemului imunitar înnăscut, celulele B (limfocitele B) sunt un tip de celule albe din sânge care dau naștere la anticorpi, în timp ce celulele T (limfocitele T) sunt un tip de celule albe din sânge care joacă un rol important în sistemul imunitar. raspuns. Celulele T sunt o componentă cheie în răspunsul mediat de celule - răspunsul imun specific care utilizează celulele T pentru a neutraliza celulele care au fost infectate cu viruși și anumite bacterii. Există trei tipuri de celule T: celule T citotoxice, helper și supresoare. Celulele T citotoxice distrug celulele infectate cu virus în răspunsul imun mediate de celule, iar celulele T ajutătoare joacă un rol atât în ​​activarea anticorpului, cât și a răspunsurilor imune mediate de celule. Celulele T supresoare dezactivează celulele T și celulele B atunci când este nevoie și astfel împiedică răspunsul imun să devină prea intens.

Un antigen este o macromoleculă străină sau „non-auto” care reacționează cu celulele sistemului imunitar. Nu toți antigenii vor provoca un răspuns. De exemplu, indivizii produc nenumărate antigene „de sine” și sunt expuse constant la antigene străine inofensive, cum ar fi proteinele alimentare, polenul sau componentele de praf. Suprimarea răspunsurilor imune la macromoleculele inofensive este foarte reglementată și previne de obicei procesele care ar putea dăuna gazdei, cunoscută sub numele de toleranță.

Sistemul imunitar înnăscut conține celule care detectează antigeni potențial dăunători, iar apoi informează răspunsul imun adaptativ despre prezența acestor antigeni. O celulă care prezintă antigen (APC) este o celulă imună care detectează, înghite și informează răspunsul imun adaptiv despre o infecție. Când este detectat un agent patogen, aceste APC vor fagocita agentul patogen și îl vor digera pentru a forma multe fragmente diferite ale antigenului. Fragmentele de antigen vor fi apoi transportate la suprafața APC, unde vor servi drept indicator către alte celule imune. Celulele dendritice sunt celule imune care procesează materialul antigen care sunt prezente în piele (celulele Langerhans) și căptușeala nasului, plămânilor, stomacului și intestinelor. Uneori, o celulă dendritică se prezintă pe suprafața altor celule pentru a induce un răspuns imun, funcționând astfel ca o celulă care prezintă antigen. Macrofagele funcționează și ca APC. Înainte de activare și diferențiere, celulele B pot funcționa și ca APC.

După fagocitoza de către APC, vezicula fagocitară fuzionează cu un lizozom intracelular formând fagolizozom. În fagolizozom, componentele sunt descompuse în fragmente, fragmentele sunt apoi încărcate pe molecule MHC clasa I sau MHC clasa II și sunt transportate pe suprafața celulei pentru prezentarea antigenului, așa cum este ilustrat în Figura 42.8. Rețineți că limfocitele T nu pot răspunde corect la antigen decât dacă este procesat și încorporat într-o moleculă MHC II. APC-urile exprimă MHC pe suprafețele lor și, atunci când sunt combinate cu un antigen străin, aceste complexe semnalează un invadator „non-self”. Odată ce fragmentul de antigen este încorporat în molecula MHC II, celula imună poate răspunde. Celulele T Helper sunt una dintre principalele limfocite care răspund la celulele care prezintă antigen. Amintiți-vă că toate celulele nucleate ale corpului au exprimat molecule MHC I, care semnalează „sănătoase” sau „normale”.

Link către învățare

Această animație de la Universitatea Rockefeller arată cum celulele dendritice acționează ca sentinele în sistemul imunitar al corpului.

Limfocitele T și B.

Limfocitele din sângele circulant uman sunt de aproximativ 80 până la 90 la sută celule T, prezentate în Figura 42.9 și 10 până la 20 la sută celule B. Amintiți-vă că celulele T sunt implicate în răspunsul imun mediate de celule, în timp ce celulele B fac parte din răspunsul imun umoral.

Celulele T cuprind o populație eterogenă de celule cu funcții extrem de diverse. Unele celule T răspund la APC ale sistemului imunitar înnăscut și induc indirect răspunsuri imune prin eliberarea de citokine. Alte celule T stimulează celulele B pentru a-și pregăti propriul răspuns. O altă populație de celule T detectează semnale APC și ucide direct celulele infectate. Alte celule T sunt implicate în suprimarea reacțiilor imune inadecvate la antigeni inofensivi sau „auto”.

Celulele T și B prezintă o temă comună de recunoaștere / legare a antigenelor specifice printr-un receptor complementar, urmată de activare și autoamplificare / maturare pentru a se lega în mod specific de antigenul particular al agentului patogen infectant. Limfocitele T și B sunt, de asemenea, similare prin faptul că fiecare celulă exprimă doar un tip de receptor de antigen. Orice individ poate poseda o populație de celule T și B care împreună exprimă o varietate aproape nelimitată de receptori de antigen care sunt capabili să recunoască practic orice agent patogen infectant. Celulele T și B sunt activate atunci când recunosc componente mici ale antigenelor, numite epitopi, prezentate de APC, ilustrate în Figura 42.10. Rețineți că recunoașterea are loc mai degrabă la un epitop specific decât la întregul antigen din acest motiv, epitopii sunt cunoscuți ca „determinanți antigenici”. În absența informațiilor de la APC, celulele T și B rămân inactive sau naive și nu pot pregăti un răspuns imun. Cerința de informații de la APC a imunității înnăscute pentru a declanșa activarea celulelor B sau a celulelor T ilustrează natura esențială a răspunsului imun înnăscut la funcționarea întregului sistem imunitar.

Celulele T naive pot exprima una dintre cele două molecule diferite, CD4 sau CD8, pe suprafața lor, așa cum se arată în Figura 42.11, și sunt, prin urmare, clasificate ca celule CD4 + sau CD8 +. Aceste molecule sunt importante deoarece reglează modul în care o celulă T va interacționa cu un APC și va răspunde la acesta. Celulele CD4 + naive se leagă de APC prin intermediul moleculelor MHC II încorporate în antigen și sunt stimulate să devină ajutor T (TH) limfocite, celule care continuă să stimuleze celulele B (sau celulele T citotoxice) direct sau secretă citokine pentru a informa mai multe și diferite celule țintă despre amenințarea patogenă. În schimb, celulele CD8 + angajează molecule MHC I încorporate în antigen pe APC și sunt stimulate să devină limfocite T citotoxice (CTL), care ucid direct celulele infectate prin apoptoză și emit citokine pentru a amplifica răspunsul imun. Cele două populații de celule T au mecanisme diferite de protecție imună, dar ambele leagă moleculele MHC prin receptorii lor de antigen numiți receptori de celule T (TCR). Moleculele de suprafață CD4 sau CD8 diferențiază dacă TCR va angaja o moleculă MHC II sau o MHC I. Deoarece ajută la legarea specificității, moleculele CD4 și CD8 sunt descrise ca coreceptori.

Conexiune vizuală

Care dintre următoarele afirmații despre celulele T este falsă?

  1. Celulele T ajutătoare eliberează citokine, în timp ce celulele T citotoxice ucid celula infectată.
  2. Celulele T Helper sunt CD4 +, în timp ce celulele T citotoxice sunt CD8 +.
  3. MHC II este un receptor care se găsește pe majoritatea celulelor corpului, în timp ce MHC I este un receptor care se găsește numai pe celulele imune.
  4. Receptorul de celule T se găsește atât pe celulele T CD4 +, cât și pe CD8 +.

Luați în considerare nenumăratele antigene posibile la care o persoană va fi expusă în timpul vieții. Sistemul imunitar adaptiv la mamifere este capabil să răspundă în mod adecvat la fiecare antigen. Mamiferele au o diversitate enormă a populațiilor de celule T, rezultate din diversitatea TCR. Fiecare TCR constă din două lanțuri polipeptidice care se întind pe membrana celulei T, așa cum este ilustrat în Figura 42.12, lanțurile sunt legate printr-o punte disulfură. Fiecare lanț polipeptidic este alcătuit dintr-un domeniu constant și un domeniu variabil: un domeniu, în acest sens, este o regiune specifică a unei proteine ​​care poate fi reglatoare sau structurală. Domeniul intracelular este implicat în semnalizarea intracelulară. O singură celulă T va exprima mii de copii identice ale unei variante specifice TCR pe suprafața celulei sale. Specificitatea sistemului imunitar adaptiv apare deoarece sintetizează milioane de populații de celule T diferite, fiecare exprimând un TCR care diferă în domeniul său variabil. Această diversitate TCR se realizează prin mutația și recombinarea genelor care codifică acești receptori în precursorii celulelor stem ale celulelor T. Legarea dintre o moleculă MHC care prezintă antigen și o „potrivire” complementară TCR indică faptul că sistemul imunitar adaptiv trebuie să activeze și să producă acea celulă T specifică, deoarece structura sa este adecvată pentru a recunoaște și distruge agentul patogen invadator.

Limfocite T Helper

TH limfocitele funcționează indirect pentru a identifica agenții patogeni potențiali pentru alte celule ale sistemului imunitar. Aceste celule sunt importante pentru infecțiile extracelulare, cum ar fi cele cauzate de anumite bacterii, helminți și protozoare. TH limfocitele recunosc antigene specifice afișate în complexele MHC II ale APC. Există două populații majore de TH celule: TH1 și TH2. TH1 cells secrete cytokines to enhance the activities of macrophages and other T cells. TH1 cells activate the action of cyotoxic T cells, as well as macrophages. TH2 cells stimulate naïve B cells to destroy foreign invaders via antibody secretion. Whether a TH1 or a TH2 immune response develops depends on the specific types of cytokines secreted by cells of the innate immune system, which in turn depends on the nature of the invading pathogen.

TH1-mediated response involves macrophages and is associated with inflammation. Recall the frontline defenses of macrophages involved in the innate immune response. Some intracellular bacteria, such as Mycobacterium tuberculosis, have evolved to multiply in macrophages after they have been engulfed. These pathogens evade attempts by macrophages to destroy and digest the pathogen. Cand M. tuberculoza infection occurs, macrophages can stimulate naïve T cells to become TH1 cells. These stimulated T cells secrete specific cytokines that send feedback to the macrophage to stimulate its digestive capabilities and allow it to destroy the colonizing M. tuberculoza. In the same manner, TH1-activated macrophages also become better suited to ingest and kill tumor cells. In summary TH1 responses are directed toward intracellular invaders while TH2 responses are aimed at those that are extracellular.

B Lymphocytes

When stimulated by the TH2 pathway, naïve B cells differentiate into antibody-secreting plasma cells. A plasma cell is an immune cell that secrets antibodies these cells arise from B cells that were stimulated by antigens. Similar to T cells, naïve B cells initially are coated in thousands of B cell receptors (BCRs), which are membrane-bound forms of Ig (immunoglobulin, or an antibody). The B cell receptor has two heavy chains and two light chains connected by disulfide linkages. Each chain has a constant and a variable region the latter is involved in antigen binding. Two other membrane proteins, Ig alpha and Ig beta, are involved in signaling. The receptors of any particular B cell, as shown in Figure 42.13 are all the same, but the hundreds of millions of different B cells in an individual have distinct recognition domains that contribute to extensive diversity in the types of molecular structures to which they can bind. In this state, B cells function as APCs. They bind and engulf foreign antigens via their BCRs and then display processed antigens in the context of MHC II molecules to TH2 cells. When a TH2 cell detects that a B cell is bound to a relevant antigen, it secretes specific cytokines that induce the B cell to proliferate rapidly, which makes thousands of identical (clonal) copies of it, and then it synthesizes and secretes antibodies with the same antigen recognition pattern as the BCRs. The activation of B cells corresponding to one specific BCR variant and the dramatic proliferation of that variant is known as clonal selection . This phenomenon drastically, but briefly, changes the proportions of BCR variants expressed by the immune system, and shifts the balance toward BCRs specific to the infecting pathogen.

T and B cells differ in one fundamental way: whereas T cells bind antigens that have been digested and embedded in MHC molecules by APCs, B cells function as APCs that bind intact antigens that have not been processed. Although T and B cells both react with molecules that are termed “antigens,” these lymphocytes actually respond to very different types of molecules. B cells must be able to bind intact antigens because they secrete antibodies that must recognize the pathogen directly, rather than digested remnants of the pathogen. Bacterial carbohydrate and lipid molecules can activate B cells independently from the T cells.

Cytotoxic T Lymphocytes

CTLs, a subclass of T cells, function to clear infections directly. The cell-mediated part of the adaptive immune system consists of CTLs that attack and destroy infected cells. CTLs are particularly important in protecting against viral infections this is because viruses replicate within cells where they are shielded from extracellular contact with circulating antibodies. When APCs phagocytize pathogens and present MHC I-embedded antigens to naïve CD8 + T cells that express complementary TCRs, the CD8 + T cells become activated to proliferate according to clonal selection. These resulting CTLs then identify non-APCs displaying the same MHC I-embedded antigens (for example, viral proteins)—for example, the CTLs identify infected host cells.

Intracellularly, infected cells typically die after the infecting pathogen replicates to a sufficient concentration and lyses the cell, as many viruses do. CTLs attempt to identify and destroy infected cells before the pathogen can replicate and escape, thereby halting the progression of intracellular infections. CTLs also support NK lymphocytes to destroy early cancers. Cytokines secreted by the TH1 response that stimulates macrophages also stimulate CTLs and enhance their ability to identify and destroy infected cells and tumors.

CTLs sense MHC I-embedded antigens by directly interacting with infected cells via their TCRs. Binding of TCRs with antigens activates CTLs to release perforin and granzyme, degradative enzymes that will induce apoptosis of the infected cell. Recall that this is a similar destruction mechanism to that used by NK cells. In this process, the CTL does not become infected and is not harmed by the secretion of perforin and granzymes. In fact, the functions of NK cells and CTLs are complementary and maximize the removal of infected cells, as illustrated in Figure 42.14. If the NK cell cannot identify the “missing self” pattern of down-regulated MHC I molecules, then the CTL can identify it by the complex of MHC I with foreign antigens, which signals “altered self.” Similarly, if the CTL cannot detect antigen-embedded MHC I because the receptors are depleted from the cell surface, NK cells will destroy the cell instead. CTLs also emit cytokines, such as interferons, that alter surface protein expression in other infected cells, such that the infected cells can be easily identified and destroyed. Moreover, these interferons can also prevent virally infected cells from releasing virus particles.

Conexiune vizuală

Based on what you know about MHC receptors, why do you think an organ transplanted from an incompatible donor to a recipient will be rejected?

Plasma cells and CTLs are collectively called effector cells : they represent differentiated versions of their naïve counterparts, and they are involved in bringing about the immune defense of killing pathogens and infected host cells.

Mucosal Surfaces and Immune Tolerance

The innate and adaptive immune responses discussed thus far comprise the systemic immune system (affecting the whole body), which is distinct from the mucosal immune system. Mucosal immunity is formed by mucosa-associated lymphoid tissue, which functions independently of the systemic immune system, and which has its own innate and adaptive components. Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) , illustrated in Figure 42.15, is a collection of lymphatic tissue that combines with epithelial tissue lining the mucosa throughout the body. This tissue functions as the immune barrier and response in areas of the body with direct contact to the external environment. The systemic and mucosal immune systems use many of the same cell types. Foreign particles that make their way to MALT are taken up by absorptive epithelial cells called M cells and delivered to APCs located directly below the mucosal tissue. M cells function in the transport described, and are located in the Peyer’s patch, a lymphoid nodule. APCs of the mucosal immune system are primarily dendritic cells, with B cells and macrophages having minor roles. Processed antigens displayed on APCs are detected by T cells in the MALT and at various mucosal induction sites, such as the tonsils, adenoids, appendix, or the mesenteric lymph nodes of the intestine. Activated T cells then migrate through the lymphatic system and into the circulatory system to mucosal sites of infection.

MALT is a crucial component of a functional immune system because mucosal surfaces, such as the nasal passages, are the first tissues onto which inhaled or ingested pathogens are deposited. The mucosal tissue includes the mouth, pharynx, and esophagus, and the gastrointestinal, respiratory, and urogenital tracts.

The immune system has to be regulated to prevent wasteful, unnecessary responses to harmless substances, and more importantly so that it does not attack “self.” The acquired ability to prevent an unnecessary or harmful immune response to a detected foreign substance known not to cause disease is described as immune tolerance . Immune tolerance is crucial for maintaining mucosal homeostasis given the tremendous number of foreign substances (such as food proteins) that APCs of the oral cavity, pharynx, and gastrointestinal mucosa encounter. Immune tolerance is brought about by specialized APCs in the liver, lymph nodes, small intestine, and lung that present harmless antigens to an exceptionally diverse population of regulatory T (Treg) cells , specialized lymphocytes that suppress local inflammation and inhibit the secretion of stimulatory immune factors. The combined result of Treg cells is to prevent immunologic activation and inflammation in undesired tissue compartments and to allow the immune system to focus on pathogens instead. In addition to promoting immune tolerance of harmless antigens, other subsets of Treg cells are involved in the prevention of the autoimmune response , which is an inappropriate immune response to host cells or self-antigens. Another Treg class suppresses immune responses to harmful pathogens after the infection has cleared to minimize host cell damage induced by inflammation and cell lysis.

Immunological Memory

The adaptive immune system possesses a memory component that allows for an efficient and dramatic response upon reinvasion of the same pathogen. Memory is handled by the adaptive immune system with little reliance on cues from the innate response. During the adaptive immune response to a pathogen that has not been encountered before, called a primary response, plasma cells secreting antibodies and differentiated T cells increase, then plateau over time. As B and T cells mature into effector cells, a subset of the naïve populations differentiates into B and T memory cells with the same antigen specificities, as illustrated in Figure 42.16.

A memory cell is an antigen-specific B or T lymphocyte that does not differentiate into effector cells during the primary immune response, but that can immediately become effector cells upon reexposure to the same pathogen. During the primary immune response, memory cells do not respond to antigens and do not contribute to host defenses. As the infection is cleared and pathogenic stimuli subside, the effectors are no longer needed, and they undergo apoptosis. In contrast, the memory cells persist in the circulation.

Conexiune vizuală

The Rh antigen is found on Rh-positive red blood cells. An Rh-negative female can usually carry an Rh-positive fetus to term without difficulty. However, if she has a second Rh-positive fetus, her body may launch an immune attack that causes hemolytic disease of the newborn. Why do you think hemolytic disease is only a problem during the second or subsequent pregnancies?

If the pathogen is never encountered again during the individual’s lifetime, B and T memory cells will circulate for a few years or even several decades and will gradually die off, having never functioned as effector cells. However, if the host is reexposed to the same pathogen type, circulating memory cells will immediately differentiate into plasma cells and CTLs without input from APCs or TH celule. One reason the adaptive immune response is delayed is because it takes time for naïve B and T cells with the appropriate antigen specificities to be identified and activated. Upon reinfection, this step is skipped, and the result is a more rapid production of immune defenses. Memory B cells that differentiate into plasma cells output tens to hundreds-fold greater antibody amounts than were secreted during the primary response, as the graph in Figure 42.17 illustrates. This rapid and dramatic antibody response may stop the infection before it can even become established, and the individual may not realize he or she had been exposed.

Vaccination is based on the knowledge that exposure to noninfectious antigens, derived from known pathogens, generates a mild primary immune response. The immune response to vaccination may not be perceived by the host as illness but still confers immune memory. When exposed to the corresponding pathogen to which an individual was vaccinated, the reaction is similar to a secondary exposure. Because each reinfection generates more memory cells and increased resistance to the pathogen, and because some memory cells die, certain vaccine courses involve one or more booster vaccinations to mimic repeat exposures: for instance, tetanus boosters are necessary every ten years because the memory cells only live that long.

Mucosal Immune Memory

A subset of T and B cells of the mucosal immune system differentiates into memory cells just as in the systemic immune system. Upon reinvasion of the same pathogen type, a pronounced immune response occurs at the mucosal site where the original pathogen deposited, but a collective defense is also organized within interconnected or adjacent mucosal tissue. For instance, the immune memory of an infection in the oral cavity would also elicit a response in the pharynx if the oral cavity was exposed to the same pathogen.

Conexiune în carieră

Vaccinologist

Vaccination (or immunization) involves the delivery, usually by injection as shown in Figure 42.18, of noninfectious antigen(s) derived from known pathogens. Other components, called adjuvants, are delivered in parallel to help stimulate the immune response. Immunological memory is the reason vaccines work. Ideally, the effect of vaccination is to elicit immunological memory, and thus resistance to specific pathogens without the individual having to experience an infection.

Vaccinologists are involved in the process of vaccine development from the initial idea to the availability of the completed vaccine. This process can take decades, can cost millions of dollars, and can involve many obstacles along the way. For instance, injected vaccines stimulate the systemic immune system, eliciting humoral and cell-mediated immunity, but have little effect on the mucosal response, which presents a challenge because many pathogens are deposited and replicate in mucosal compartments, and the injection does not provide the most efficient immune memory for these disease agents. For this reason, vaccinologists are actively involved in developing new vaccines that are applied via intranasal, aerosol, oral, or transcutaneous (absorbed through the skin) delivery methods. Importantly, mucosal-administered vaccines elicit both mucosal and systemic immunity and produce the same level of disease resistance as injected vaccines.

Currently, a version of intranasal influenza vaccine is available, and the polio and typhoid vaccines can be administered orally, as shown in Figure 42.19. Similarly, the measles and rubella vaccines are being adapted to aerosol delivery using inhalation devices. Eventually, transgenic plants may be engineered to produce vaccine antigens that can be eaten to confer disease resistance. Other vaccines may be adapted to rectal or vaginal application to elicit immune responses in rectal, genitourinary, or reproductive mucosa. Finally, vaccine antigens may be adapted to transdermal application in which the skin is lightly scraped and microneedles are used to pierce the outermost layer. In addition to mobilizing the mucosal immune response, this new generation of vaccines may end the anxiety associated with injections and, in turn, improve patient participation.

Primary Centers of the Immune System

Although the immune system is characterized by circulating cells throughout the body, the regulation, maturation, and intercommunication of immune factors occur at specific sites. The blood circulates immune cells, proteins, and other factors through the body. Approximately 0.1 percent of all cells in the blood are leukocytes, which encompass monocytes (the precursor of macrophages) and lymphocytes. The majority of cells in the blood are erythrocytes (red blood cells). Lymph is a watery fluid that bathes tissues and organs with protective white blood cells and does not contain erythrocytes. Cells of the immune system can travel between the distinct lymphatic and blood circulatory systems, which are separated by interstitial space, by a process called extravasation (passing through to surrounding tissue).

The cells of the immune system originate from hematopoietic stem cells in the bone marrow. Cytokines stimulate these stem cells to differentiate into immune cells. B cell maturation occurs in the bone marrow, whereas naïve T cells transit from the bone marrow to the thymus for maturation. In the thymus, immature T cells that express TCRs complementary to self-antigens are destroyed. This process helps prevent autoimmune responses.

On maturation, T and B lymphocytes circulate to various destinations. Lymph nodes scattered throughout the body, as illustrated in Figure 42.20, house large populations of T and B cells, dendritic cells, and macrophages. Lymph gathers antigens as it drains from tissues. These antigens then are filtered through lymph nodes before the lymph is returned to circulation. APCs in the lymph nodes capture and process antigens and inform nearby lymphocytes about potential pathogens.

The spleen houses B and T cells, macrophages, dendritic cells, and NK cells. The spleen, shown in Figure 42.21, is the site where APCs that have trapped foreign particles in the blood can communicate with lymphocytes. Antibodies are synthesized and secreted by activated plasma cells in the spleen, and the spleen filters foreign substances and antibody-complexed pathogens from the blood. Functionally, the spleen is to the blood as lymph nodes are to the lymph.


Essentials of Mucosal Immunology

Essentials of Mucosal Immunology presents basic concepts as well as new and exciting advances in mucosal immunology and inflammation, the development of mucosal vaccines, and the role of the immune system in mucosal disease. Specific chapters highlight novel approaches to the treatment of autoimmune disease, including the use of oral tolerance approaches to and vectors for new vaccines and current concepts in mucosal inflammation and its role in inflammatory bowel disease and ulcer disease.

Essentials of Mucosal Immunology presents basic concepts as well as new and exciting advances in mucosal immunology and inflammation, the development of mucosal vaccines, and the role of the immune system in mucosal disease. Specific chapters highlight novel approaches to the treatment of autoimmune disease, including the use of oral tolerance approaches to and vectors for new vaccines and current concepts in mucosal inflammation and its role in inflammatory bowel disease and ulcer disease.


Host defenses in the skin

Hui Xu , . Craig A. Elmets , in Clinical Immunology (Fourth Edition) , 2013

CD8 T-cell immunity

CD8 T cells produce large amounts of IFN-γ and express killer molecules Fas-L, perforin, and granzyme B, which eliminate virally infected cells and tumor cells. 34 The presence of CD8 T cells in tumor tissues is a good prognostic factor for certain types of cancer. 35 and in animal models a deficiency in CD8 T cells diminishes anti-tumor immunity and increases the susceptibility to tumor development. This has also been shown for both squamous cell and basal cell carcinomas of the skin in humans and in animal models. 36–38 CD8 Tc1 and Tc17 cells, which produce IFN-γ and IL-17, respectively, have been reported to take part in the development of allergic contact dermatitis. 39 The cytotoxic activity of CD8 T cells, which is mediated by Fas-L and perforin, also contributes to allergic contact dermatitis. 40


Lymphocytes that Kill

Concluzie

Several different populations of lymphocytes function in the innate host defense mechanisms and the adaptive immune responses. In the adaptive immune system, B lymphocytes synthesize and secrete antibodies that bind to extracellular pathogens while CD8 + cytotoxic T lymphocytes bind to and eliminate cells infected with intracellular pathogens. The innate host defenses also possess lymphocytes with cytotoxic potential—these include NK lymphocytes and NKT lymphocytes that express a conserved TCR.

NK lymphocytes kill malignantly transformed somatic cells and protect the host from the establishment of tumors. They also participate in some effector functions that involve products of the adaptive immune system. NK lymphocytes expressing Fc receptors bind antibody-coated targets and focus their cytotoxic mechanisms. This helps the host defenses eliminate pathogens through a process termed ADCC. NK lymphocytes also recognize potential targets in the absence of antibody—recognition requires that the targets fail to express self-histocompatibility molecules. NK lymphocytes express both stimulatory and inhibitory receptors and function using the same cytotoxic effectors as cytotoxic T lymphocytes.

NKT lymphocytes, identified in the 1980s, protect the individual against potential pathogens by mechanisms that remain under investigation. Among the possibilities that have been proposed, NKT lymphocytes

provide protection against bacteria including Sphingomonas și Ehrlichia that express glycolipids on their surface: mice congenitally devoid of NKT lymphocytes fail to develop a response to these microbes

regulate the differential maturation of the TH2 subpopulation of CD4 + T lymphocytes through rapid secretion of cytokines, especially IL-4, resulting in synthesis and secretion of IgE antibodies

eliminate malignantly transformed cells that express glycolipids on their surface and

contribute to microbial-induced pathology (septic shock) due to release of inflammatory cytokines including TNF-α.