Informație

Cum se leagă structura celulei acinare pancreatice de funcția sa?


Deci celula acinară pancreatică sintetizează, stochează și secretă precursori ai enzimei digestive numiți zimogeni de ex. pepsinogen.

Structura celulei acinare arată că există o latură apicală și bazală. Jumătatea bazală a celulei este aproape în întregime umplută cu reticul endoplasmatic aspru, care poate fi prezentat cu o pată de pironină care apare roz datorită ARNr-ului ribozomilor. Nucleul este, de asemenea, pe partea bazală, ceea ce explică de ce există și RER, deoarece învelișul nuclear este conectat cu membrana ER. Granulele Zymogen sunt pe regiunea apicală. Aveți gânduri de ce există această polaritate în celulă?


Secreția împinge organitele celulare către partea bazală.

(deși celulele adipoase nu au polaritate, organitele lor au fost împinse într-o parte a celulei:

În comparație cu celulele adipoase, celulele acinare își secretă proteinele specifice pe un capăt specific al celulei, de aceea, spre deosebire de celulele adipoase, au o polaritate bine definită.


Cum se leagă structura celulei acinare pancreatice de funcția sa? - Biologie

Insulele pancreatice, numite și insulele Langerhans, sunt regiuni ale pancreasului care conțin celulele sale endocrine producătoare de hormoni.

Obiective de invatare

Diferențiați tipurile de celule ale insulelor pancreatice

Chei de luat masa

Puncte cheie

  • Insulele pancreatice sunt insule mici de celule care produc hormoni care reglează nivelul glicemiei. Hormonii produși în insulele pancreatice sunt secretate direct în fluxul sanguin de cinci tipuri diferite de celule.
  • Celulele alfa produc glucagon și reprezintă 15-20% din totalul celulelor insulelor. Celulele beta produc insulină și amilină și reprezintă 65-80% din totalul celulelor insulelor. Celulele delta produc somatostatină și reprezintă 3-10% din totalul celulelor insulelor.
  • Celulele gamma produc polipeptide pancreatice și reprezintă 3–5% din totalul celulelor insulelor. Celulele epsilon produc grelină și reprezintă mai puțin de 1% din totalul celulelor insulelor.
  • Sistemul de feedback al insulelor pancreatice este paracrin și se bazează pe activarea și inhibarea celulelor insulei de către hormonii endocrini produși în insulițe.

Termeni cheie

  • endocrin: Produce secreții interne care sunt transportate în jurul corpului de către sânge.
  • paracrin: Descrie un hormon sau altă secreție eliberată din celulele endocrine în țesutul înconjurător, mai degrabă decât în ​​fluxul sanguin.
  • exocrină: Produce secreții externe care sunt eliberate printr-un canal.

Pancreasul îndeplinește două funcții, endocrin și exocrin. Funcția exocrină a pancreasului este implicată în digestie, iar aceste structuri asociate sunt cunoscute sub numele de acini pancreatici.

Acini pancreatici sunt grupuri de celule care produc enzime și secreții digestive și alcătuiesc cea mai mare parte a pancreasului. Funcția endocrină a pancreasului ajută la menținerea nivelului de glucoză din sânge, iar structurile implicate sunt cunoscute sub numele de insulele pancreatice sau insulele Langerhans.

Insulele pancreatice sau insulele Langerhans: Insulele Langerhans sunt regiunile pancreasului care conțin celulele sale endocrine (producătoare de hormoni).

Insulele pancreatice sunt insule mici de celule care produc hormoni care reglează nivelul glicemiei. Hormonii produși în insulele pancreatice sunt secretate direct în fluxul sanguin de cinci tipuri diferite de celule.

Țesutul pancreatic: Celulele mici din mijloc sunt celule beta, iar celulele mai mari din jur sunt celule alfa, delta, gamma și epsilon.

Subseturile de celule endocrine sunt:

  • Celulele alfa care produc glucagon și reprezintă 15-20% din totalul celulelor insulelor. Glucagonul este un hormon care crește nivelul glucozei din sânge stimulând ficatul să-și transforme glicogenul în glucoză.
  • Celulele beta care produc insulină și amilină și reprezintă 65-80% din totalul celulelor insulelor. Insulina scade nivelul glicemiei stimulând celulele să preia glucoza din fluxul sanguin. Amilina încetinește golirea gastrică, prevenind creșterea nivelului de glucoză din sânge.
  • Celulele delta care produc somatostatină și reprezintă 3-10% din totalul celulelor insulelor. Somatostatina este un hormon care suprimă eliberarea celorlalți hormoni produși în pancreas.
  • Celulele gamma care produc polipeptide pancreatice și reprezintă 3–5% din totalul celulelor insulelor. Polipeptida pancreatică reglează atât secrețiile pancreatice endocrine, cât și cele exocrine.
  • Celulele Epsilon care produc grelină și reprezintă mai puțin de 1% din totalul celulelor insulelor. Grelina este o proteină care stimulează foamea.

Sistemul de feedback al insulelor pancreatice este paracrin - se bazează pe activarea și inhibarea celulelor insulelor de către hormonii endocrini produși în insulele. Insulina activează celulele beta și inhibă celulele alfa, în timp ce glucagonul activează celulele alfa, care activează celulele beta și celulele delta. Somatostatina inhibă activitatea celulelor alfa și a celulelor beta.


Date asociate

MIST1 este un factor de transcripție exprimat în celulele acinare pancreatice și alte celule exocrine seroase. Șoareci care adăpostesc o ștergere țintită a Ceață1 gena (Mist1 & # x02212 / & # x02212 ) prezintă modificări în exocitoza reglată acinar și semnalizarea aberantă a Ca 2+ care sunt controlate în mod normal de Ca 2+ -ATPaze ale celulei acinare. Studiile anterioare au indicat faptul că reticulul sarcoendoplasmic total Ca 2+ -ATPaze (SERCA) și membrana plasmatică Ca 2+ -ATPases (PMCA) au rămas neafectate în Mist1 & # x02212 / & # x02212 culturi acinare. Prin urmare, am evaluat expresia Atp2c2, gena care codifică calea secretorie Ca 2+ -ATPaza 2 (SPCA2). Am relevat o scădere dramatică a expresiei pancreatice a Atp2a2 ARNm și proteină SPCA2 în Mist1 & # x02212 / & # x02212 șoareci. În mod surprinzător, această analiză a indicat faptul că acinar-specific Atp2c2 ARNm este un transcript roman, format doar din capătul 3 & # x02032 al genei și al proteinei și se localizează la nivelul reticulului endoplasmatic. Expresia SPCA2 s-a pierdut și în Mist1 & # x02212 / & # x02212 celulele secretoare ale glandelor salivare și veziculelor seminale, sugerând că Atp2c2 transcrierea este reglementată de MIST1. Într-adevăr, expresie MIST1 inductibilă în Mist1 & # x02212 / & # x02212 celulele acinare pancreatice s-au restabilit normal Atp2c2 expresie, susținând un rol pentru MIST1 în reglementarea Atp2c2 genă. Pe baza acestor rezultate, am identificat un nou Atp2c2 transcriere, a cărei pierdere poate fi legată de Mist1 & # x02212 / & # x02212 fenotip.


REZULTATE

Generarea de șoareci cu celule acinare pancreatice induse de tamoxifen, specifice celulelor Sec23b ștergere

Șoareci cu ștergere specifică de celule acinare inductibile de tamoxifen Sec23b au fost generate prin încrucișare Sec23b + / - CreErT + șoareci la Sec23b + / fl șoareci. Această cruce a dat numărul așteptat de Sec23b - / fl Șoareci CreErT + la înțărcare (Tabelul 1). La o săptămână după administrarea tamoxifenului, țesuturile pancreasului au fost recoltate de la ultimii șoareci pentru a determina gradul de excizie a Sec23b. Sec23b - / fl CreErT + pancreata a prezentat o expresie de tip sălbatic (WT) cu -90% mai mică Sec23b ARNm prin RT-PCR cantitativ (qRT-PCR) decât pancreasul WT (Figura 1B), cu scăderi similare ale proteinei SEC23B în stare de echilibru prin analiza Western blot (Figura 1, C și D). Deoarece CreErT este exprimat numai în celule acinare (Ji și colab., 2008), unele sau toate expresiile reziduale SEC23B ar putea fi derivate din insulă și alte celule nonacinare. Astfel aceste date sunt în concordanță cu excizia la nivel înalt a Sec23b în celulele acinare pancreatice după administrarea tamoxifenului. Sec23a Nivelurile de ARNm și proteine ​​nu au fost crescute în pancreasul șoarecilor cu deleție de celule acinare de Sec23b (Figura 1, E – G).

TABEL 1: Rezultate Sec23b + / - CreErT (+) x Sec23b + / fl împerecheri pentru a genera șoareci cu ștergere specifică de celule acinare inductibile de tamoxifen Sec23b.

A p calculat pentru Sec23b - / fl Șoareci CreErT (+) comparativ cu toate celelalte genotipuri.

FIGURA 1: Sec23b inactivarea în celulele acinare pancreatice. (A) Sec23b alele (nu sunt trase la scară Khoriaty și colab., 2014). Fiecare pătrat indică un exon, iar liniile orizontale dintre exoni indică introni. F4 și R4 sunt grunduri utilizate pentru evaluarea eficienței exciziei mediate de Cre. (B) Sec23b excizia determinată de qPCR (n = 3 pentru fiecare genotip) și (C) Western blot pe țesuturile pancreasului la 7 zile după administrarea tamoxifenului. (D) Cuantificarea intensităților benzii SEC23B în C în raport cu media GAPDH și RalA efectuate folosind ImageJ. (E – G) Cuantificarea Sec23a expresie prin (E) qPCR (trei controale și patru Sec23b - / fl Șoareci CreErT +), (F) detectare Western blot de chemiluminescență și (G) Western blot cantitativă (detectare fluorescentă în infraroșu) în țesuturile pancreasului la 7 zile după administrarea tamoxifenului (trei șoareci per genotip).

Epuizarea Sec23b în celulele acinare ale șoarecilor adulți are ca rezultat o greutate pancreatică mai mică

La o săptămână după administrarea tamoxifenului, șoarecii au fost uciși, iar pancreata a fost disecată și cântărită. Șoareci cu ștergere de celule acinare de Sec23b (Sec23b - / fl CreErT + sau Sec23b fl / fl Șoareci CreErT +) au prezentat o scădere de -40% a greutății pancreatice comparativ cu șoarecii martori WT (Sec23b fl / fl CreErT , Sec23b + / fl CreErT , Sec23b + / + CreErT + și Sec23b + / + CreErT șoareci p & lt 0.0001), în timp ce greutățile pancreatice ale șoarecilor cu deleție celulară acinară heterozigotă de Sec23b (Sec23b + / - CreErT +, Sec23b + / - CreErT , și Sec23b + / fl Șoarecii CreErT +) nu au fost semnificativ diferiți de cei ai șoarecilor WT (p = 0,09 Figura 2A).

FIGURA 2: Sec23b ștergerea în celulele acinare duce la scăderea greutății pancreatice din pierderea celulelor. (A) Raportul pancreasului la greutatea corporală totală la 7 zile după administrarea tamoxifenului indică o pierdere substanțială a greutății pancreasului rezultată din inactivarea Sec23b în celulele acinare ale pancreasului. Greutatea șoarecelui (B) înainte și (C) 1 săptămână după administrarea tamoxifenului indică nicio pierdere a greutății corporale totale cu deleția acinară a Sec23b. (D) Raportul pancreasului cu greutatea corporală totală la 7 zile după administrarea uleiului de porumb demonstrează că doar o mică parte din pierderea în greutate pancreatică se explică prin activitatea CreErT bazală în absența inducției tamoxifenului. (E) O cohortă de șoareci a fost evaluată la 14 zile după administrarea tamoxifenului, demonstrând că nu a continuat scăderea greutății pancreatice comparativ cu evaluarea efectuată la 7 zile după tamoxifen în A. Pierderea greutății pancreatice este asociată cu un grad comparabil de scădere a pancreasului (F ) ADN, (G) ARN și (H) proteină totală, în concordanță cu pierderea celulară. Fiecare punct de date reprezintă un mouse.

Greutatea șoarecilor înainte și după administrarea tamoxifenului nu s-a putut distinge între șoarecii cu epuizare acinară a șoarecilor martor SEC23B și WT (Figura 2, B și C), sugerând niciun efect al deleției acinar Sec23b asupra aportului alimentar sau a patologiei duodenale.

Pentru a determina activitatea inițială CreErT în absența inducției tamoxifenului, am realizat o cohortă de șoareci (Sec23b - / fl CreErT +, Sec23b fl / fl CreErT + și WT control) cu ulei de porumb care nu conține tamoxifen. Sec23b - / fl CreErT + și Sec23b fl / fl Șoarecii CreErT + au prezentat greutăți pancreatice cu -13% mai mici decât șoarecii WT (p = 0,03 Figura 2D), explicând doar o parte din scăderea greutății pancreatice observată în Sec23b - / fl CreErT + și Sec23b fl / fl Șoareci CreErT + după administrare de tamoxifen.

Pentru a determina dacă greutatea pancreatică după Sec23b ștergerea celulelor acinare ar scădea în continuare cu timpul, am urmat o cohortă de șoareci timp de 2 săptămâni după administrarea tamoxifenului. Ultimii șoareci au prezentat o scădere de -40% a greutății pancreasului în comparație cu șoarecii martor WT (Figura 2 E), care nu se distinge de scăderea observată la 1 săptămână după administrarea tamoxifenului.

Greutatea pancreatică mai mică la șoareci cu deleție acinară de Sec23b se datorează pierderii celulare

Am calculat conținutul total de ADN, ARN și proteine ​​pancreatice la 1 săptămână după administrarea tamoxifenului. Șoareci cu ștergere de celule acinare de Sec23b a prezentat o scădere de -43% a conținutului de ADN pancreatic (p = 0,01 Figura 2F), scăderea ∼53% a conținutului de ARN (p & lt 0.0001 Figura 2G) și o scădere de -46% a conținutului de proteine ​​(p & lt 0.0001 Figura 2H) comparativ cu șoarecii WT. Conținutul total de ADN, ARN și proteine ​​din țesuturile pancreasului a scăzut proporțional cu scăderea greutății pancreasului rezultată din Sec23b ștergerea în celulele acinare, indicând faptul că greutatea scăzută a pancreasului poate fi pe deplin explicată printr-o reducere a numărului de celule, nu a dimensiunii celulelor.

Acinar Sec23b ștergerea are ca rezultat degenerarea celulelor exocrine, scăderea granulelor de zimogen și modificări ale ER

La o săptămână după ștergerea specifică a celulei acinare Sec23b, evaluarea histologică a țesuturilor pancreasului a demonstrat pancreasul mai mic decât cel normal, cu o întrerupere ușoară până la moderată a arhitecturii lobulare normale datorită degenerării multifocale a celulelor epiteliale exocrine în lobulii pancreatici, cu contracția lobulilor și proeminența stromei de susținere și a fibrozei periductulare. Celulele acinare degenerate au fost micșorate, cu pierderea granulelor de zimogen, nuclei condensați și îmbunătățirea citoplasmatică a petei de eozină (Figura 3A). Evaluarea histologică a țesuturilor pancreasului efectuată la 2 săptămâni după administrarea tamoxifenului a relevat rezultate comparabile (Figura suplimentară S1A).

FIGURA 3: Evaluarea histologică a țesuturilor pancreasului la 7 zile după ștergerea acinarului Sec23b. Evaluarea a fost efectuată de un investigator orbit de genotipurile șoarecilor din care au fost derivate țesuturile (au fost evaluați patru șoareci din fiecare genotip). (A) La 7 zile după acinar Sec23b ștergerea, evaluarea țesuturilor pancreasului prin pete de hematoxilină și eozină au demonstrat pierderea globală a dimensiunii parenchimatoase și a atrofiei lobulare datorită degenerării celulelor epiteliale acinare, caracterizată prin contracție celulară, pierderea citoplasmatică cu pierderea granulelor de zimogen, îmbunătățirea petei eozinei și pirinoza nucleară (mijloc) comparativ cu comenzile WT (stânga). Control corect, pozitiv pentru pancreatita 1 zi după tratamentul cu cerulean. Imunohistochimia pentru (B) CD45 și (C) F4 / 80 demonstrează un număr mic de celule albe din sânge (în majoritate macrofage) care se infiltrează în țesuturile pancreasului șoarecilor cu acinar Sec23b deleție comparativ cu șoarecii cu pancreatită indusă de cerulean (control pozitiv).

Modificare în morfologia acinară după Sec23b excizia a fost evaluată și prin microscopie electronică (Figura 4). La șapte zile după tratamentul cu tamoxifen, structura celulară acinară în pancreata șoarecilor WT a prezentat concentrația așteptată de granule de zimogen care înconjoară lumenul acinar în polul apical al celulei și RER abundent în regiunile bazolaterale (Figura 4A). În schimb, majoritatea celulelor acinare din Sec23b - / fl Șoarecii CreErT + au prezentat anomalii izbitoare, incluzând scăderea granulelor de zymogen (Figura 4) și modificări ale morfologiei ER variind de la ER veziculară la cisterne marcat extinse cu acumulare de conținut de densitate moderată sau granule intracisternale (Figura 4, B-F). Celulele care conțin ER vezicular au prezentat adesea ribozomi asociați doar cu porțiuni ale membranei veziculare (Figura 4, F și inserție). Multe celule acinare au prezentat modificări în polaritatea lor generală, cu granule care se acumulează în regiunile bazale ale celulei, în timp ce alte celule au redus mult densitatea granulelor. Morfologia celulei acinare a fost, de asemenea, evaluată la 14 zile după administrarea tamoxifenului, cu rezultate similare cu cele de la momentul anterior (Figura suplimentară S2).

FIGURA 4: Microscopia electronică a țesuturilor pancreasului la 7 zile după ștergerea acinarului Sec23b. Evaluarea țesuturilor pancreasului prin microscopie electronică demonstrează morfologia acinară normală la șoarecii de control WT, cu numeroase granule adiacente lumenului (vârful săgeții) și cisterna RER bazală (A). Țesuturi pancreasice cu deleție acinară de Sec23b au prezentat granule zymogen reduse variabil (vârful săgeții B denotă lumenul ER), precum și modificări multiple, inclusiv RER vezicular sau expandat (C, celule 2 și 3 în contrast cu morfologia celulară normală, C, celula 1), cisterne RER expandate cu conținut amorf (C, D), mici granule intracisternale (E, săgeată și inserție cu mărire superioară), nucleu crenulat și vezicular RER (F), cu conținut amorf și împărțire parțială cu ribozomi (F și inserție). Barele de scalare indicate 250 nm (inserții). Au fost evaluați trei șoareci din fiecare genotip.

Sec23b deleția în celulele acinare nu reușește să producă manifestări clare ale pancreatitei acute

Am măsurat nivelurile aleatorii de glucoză din sânge și de amilază plasmatică 1 săptămână după administrarea de tamoxifen. Șoareci cu ștergere de celule acinare de Sec23b au prezentat niveluri de glucoză din sânge nedistinguibile (Figura 5A) și niveluri plasmatice de amilază (Figura 5B) comparativ cu șoareci heterozigoți pentru Sec23b în celulele lor acinare și controalele WT. În plus, un număr mic de celule albe din sânge (majoritatea macrofage și limfocite rezidente) au fost observate prin imunohistochimie, dar mult mai puține decât în ​​probele de control pozitiv al pancreatitei, care conțineau un număr semnificativ de neutrofile în plus față de un număr mare de alte celule inflamatorii ( Figura 3, B și C și figura suplimentară S1, B și C). Scindarea carboxipeptidazei A1, care se observă în pancreatită (Leach și colab., 1991), nu a fost observată în țesuturile pancreasului la șoareci cu acinar Sec23b ștergere (Figura 5C). Alte enzime digestive ale pancreasului au fost afectate în mod variabil în raport cu proteinele totale. Amilaza a scăzut în lizatele celulare pancreatice totale preparate de la șoareci cu deleție acinară de Sec23b în comparație cu șoarecii WT (Figura 5D), cu un efect mai puțin clar asupra chimotripsinei și tripsinei (Figura 5E).

FIGURA 5: Ștergerea Sec23b în celulele acinare de șoarece nu afectează glucoza sau amilaza plasmatică, dar are ca rezultat scăderea amilazei pancreatice în lizatele celulare totale ale pancreasului. (A) Sec23b ștergerea în celulele acinare nu are ca rezultat creșterea glucozei plasmatice sau (B) creșterea amilazei plasmatice (fiecare punct de date reprezintă un șoarece). (C) Scindarea carboxipeptidazei observată în țesuturile pancreatice ale șoarecilor cărora li s-a administrat ceruleină pentru a induce pancreatita nu a fost observată în țesuturile pancreatice ale șoarecilor cu acinar Sec23b inactivare. (D) Sec23b ștergerea în celulele acinare a pancreasului duce la scăderea amilazei pancreatice în lizatele celulare totale ale pancreasului, (E) cu un efect mai puțin clar asupra chimotripsinei și tripsinei.

Acinar Sec23b ștergerea are ca rezultat stresul ER și creșterea apoptozei

Pentru a determina dacă dilatarea ER observată după acinar Sec23b ștergerea este asociată cu inducerea stresului ER și a răspunsului proteic desfășurat (UPR), am determinat nivelul de expresie al unui grup de gene asociate prin qRT-PCR. Expresia pentru multe dintre aceste gene a fost crescută după acinar Sec23b ștergere, odată cu creșterea Eif2a și Grp94 atingerea semnificației statistice (p & lt 0,05 Figura 6A).

FIGURA 6: Exprimarea genelor UPR și a testului TUNEL în țesuturile pancreasului după acinar Sec23b ștergere. (A) Expresia RT-PCR în timp real a unor gene UPR selectate a fost efectuată pe țesuturile pancreasului recoltate 1 săptămână după administrarea tamoxifenului, cu niveluri normalizate la β-actină. Datele sunt reprezentate prin medie ± SEM. Asteriscurile indică o diferență semnificativă statistic între WT și Sec23b - / fl Eșantioane CreErT (+). Au fost evaluați șase șoareci din fiecare genotip. (B) Testele TUNEL suprapuse pe DAPI au fost efectuate la 3 zile (a, b) și 7 zile (c, d) după administrarea tamoxifenului. Sec23b - / fl Șoarecii CreErT + prezintă apoptoză crescută în ambele momente de timp. Imunomarcarea pentru caspaza-3 activă demonstrează o expresie crescută la șoareci cu deleție acinară de Sec23b (f) comparativ cu șoarecii WT (e) pe imaginea Nomarski. (C) Procentul mediu de celule TUNEL-pozitive (trei sau patru șoareci au fost evaluați pe afecțiune și ∼2000-2500 celule numărate pe probă). Evaluarea a fost efectuată de un investigator orbit de genotipurile șoarecilor din care au fost derivate țesuturile.

După administrarea tamoxifenului, s-au efectuat, de asemenea, teste de deoxinucleotidil transferază dUTP nick end (TUNEL) pe țesuturile pancreatice recoltate din Sec23b - / fl Șoareci CreErT + și controale WT (Figura 6B, a – d). La trei zile după administrarea tamoxifenului, procentul de celule TUNEL-pozitive din Sec23b - / fl Șoarecii CreErT + (6,08%) au fost mai mari decât cei de la șoarecii de control WT (0,04% Figura 6C). Același model a fost observat la 7 zile după administrarea tamoxifenului (1,62 și 0,11%, respectiv Figura 6C). În concordanță cu aceste rezultate, expresia caspazei 3 activate a fost crescută în pancreata de Sec23b - / fl Șoareci CreErT + comparativ cu șoareci de control WT (Figura 6B, e și f).


Semnele și simptomele cistadenocarcinomului celular acinar al pancreasului depind de mărimea și localizarea tumorii. În timpul etapelor inițiale, tumorile mici nu pot provoca semne și simptome care sunt ușor recunoscute. Prin urmare, aceste tumori sunt detectate doar întâmplător, atunci când sunt tratate pentru alte afecțiuni (adică teste de diagnostic și examene efectuate pentru alte afecțiuni de sănătate).

Pot fi observate următoarele semne și simptome, care includ:

  • Dureri abdominale, dureri de spate
  • Pierderea poftei de mâncare
  • Pierdere în greutate
  • Indigestie
  • Îngălbenirea pielii (icter)
  • Greață și vărsături
  • Urină de culoare închisă
  • Oboseală (oboseală ușoară)

Caracteristicile generale ale cistadenocarcinomului celular acinar al pancreasului includ:

  • Această tumoare este prezentă sub formă de chisturi maligne care se infiltrează în zonele locale
  • Tumorile sunt unice și bine definite
  • Aceste tumori pot deveni foarte mari și pot crește până la 20 cm

Secreția pancreatică și salivară

Pancreasul este sursa majorității enzimelor necesare pentru digestia unei mese mixte (adică, carbohidrați, proteine ​​și grăsimi). Enzimele pancreatice sunt produse în exces, subliniind importanța lor în procesul digestiv. Cu toate acestea, spre deosebire de enzimele digestive produse de stomac și de salivă, este necesar un anumit nivel al funcției pancreatice pentru o digestie și absorbție adecvate. În general, nutriția este afectată dacă producția de enzime pancreatice scade sub 10% din nivelurile normale sau dacă fluxul de suc pancreatic în intestin este obstrucționat fizic.

Ar trebui să facem distincția între pancreasul exocrin, responsabil pentru producerea secrețiilor care curg din corp, și pancreasul endocrin, locul sintezei diferiților hormoni importanți care reglează homeostazia întregului corp, dintre care cel mai notabil este insulina (Figura 4– 1). Aceste duble funcții secretoare ale pancreasului sunt segregate în locații anatomice distincte. Funcțiile și reglarea pancreasului exocrin sunt provincia fiziologiei gastrointestinale, în timp ce funcțiile endocrine sunt un subiect de discuție într-un curs de endocrinologie generală. Astfel, acestea din urmă nu vor fi discutate mai departe aici.

Figura 4-1.

Structura schematică a pancreasului exocrin. [Redactat din setul de diapozitive ale proiectului de predare universitară AGA „Răspunsul integrat la o masă” (Unitatea 29, drept de autor 1995) de S. Pandol și H.E. Raybould, cu permisiunea.]

Produse secretoare pancreatice

Pancreasul exocrin este locul de sinteză și secreție predominant de enzime. Acestea se încadrează în patru grupe principale - proteaze, enzime amilolitice, lipaze și nucleaze - așa cum se arată în Tabelul 4-1. În plus, sunt produse alte proteine ​​care modulează funcția produselor secretoare pancreatice, cum ar fi colipaza și inhibitorii de tripsină. În cele din urmă, pancreasul secretă o peptidă cunoscută sub numele de peptidă de monitorizare, care reprezintă un important mecanism de feedback care leagă capacitatea secretorie pancreatică de cerințele intestinului pentru digestie la un moment dat după ingestia unei mese mai multe despre acest subiect mai târziu. Cantitățile fiecărui produs secretor diferă foarte mult. Aproape 80% din greutatea proteinelor secretate de pancreasul exocrin sunt proteaze, cu cantități mult mai mici de enzime responsabile de descompunerea altor clase de nutrienți. Dintre proteaze, tripsinogenul, precursorul inactiv al tripsinei, este de departe cel mai abundent, reprezentând aproximativ 40% din greutatea produselor secretoare pancreatice. Acest lucru reflectă probabil un rol central al tripsinei în inițierea digestiei proteinelor, care va fi discutat în continuare în capitolul 15.

Tabelul 4-1. Produse secretoare de celule acinare pancreatice






































Proteaze Enzima amilolitică Lipaze Nucleaze Alții
Tripsinogen * Amilaza Lipaza Deoxiribonuclează Procolipază *
Chimotripsinogen * Esteraza nespecifică Ribonucleaza Inhibitori ai tripsinei
Proelastase * Profosfolipaza A 2 * Monitorizați peptida
Procarboxipeptidaza A *
Procarboxipeptidaza B *

După cum am aflat pentru pepsinogen în stomac, proteazele sintetizate de pancreas sunt ambalate și depozitate ca precursori inactivi. Acest lucru este valabil și pentru cel puțin o enzimă lipolitică, profosfolipaza A2. Nevoia de a stoca aceste enzime în formele lor inactive se referă la toxicitatea produselor active față de pancreasul însuși. Prin urmare, în condiții normale, pancreasul nu se digeră singur. Numai în caz de boală, mai ales dacă secrețiile sunt reținute în pancreas pentru o perioadă prelungită, enzimele se activează necorespunzător, ducând la starea foarte dureroasă a pancreatitei.

Considerații anatomice în pancreas

După cum sa menționat mai sus, pancreasul are atât funcții exocrine, cât și funcții endocrine. Acestea din urmă sunt limitate la celulele endocrine situate în insulele din Langerhans, care sunt împrăștiate în cea mai mare parte a parenchimului pancreatic. Funcțiile exocrine, pe de altă parte, sunt conduse de o serie de conducte cu capete orb care se termină în structuri cunoscute sub numele de acini. Multe astfel de acini, aranjați ca ciorchini de struguri, își dezgustă produsele într-un sistem ductular ramificat care se varsă în conducte colectoare din ce în ce mai mari, ajungând în cele din urmă la canalul pancreatic principal sau la canalul Wirsung. Această conductă se îmbină cu conducta biliară comună, care vine din ficat, iar bila mixtă plus sucul pancreatic intră în duoden la o distanță mică de pilor, sub controlul unui sfincter numit sfincterul Oddi. O parte minoră a pancreasului este drenată de un canal de colectare accesoriu, cunoscut sub numele de canalul din Santorini, care are o deschidere separată către duoden. Atât celulele acinare, cât și celulele ductulare contribuie cu produse distincte la sucul pancreatic și ambele sunt reglate în timpul răspunsului la o masă.

Celule Acinar

Celulele acinare pancreatice sunt celule secretoare exocrine specializate care sunt sursa majorității componentelor proteice ale sucului pancreatic. Ele au o formă oarecum triunghiulară atunci când sunt privite în secțiune transversală, cu un nucleu deplasat bazolateral. Membrana basolaterală se confruntă cu fluxul sanguin și conține receptori pentru o varietate de agenți neurohumorali responsabili de reglarea secreției pancreatice. Polul apical al celulei, pe de altă parte, este împachetat în repaus cu un număr mare de granule de zimogen care conțin enzimele digestive și alți factori de reglare. Aceste granule sunt strâns legate de membrana apicală și astfel de lumenul acinusului. Când celula este stimulată de secretagogi, granulele suferă un proces de exocitoză compusă și se fuzionează între ele și cu membrana apicală, astfel deversând conținutul lor în lumen.

Celule ductulare

Celulele care căptușesc canalele intercalate ale pancreasului joacă, de asemenea, un rol important în modificarea compoziției sucului pancreatic. Sunt celule epiteliale coloane clasice, comparabile cu cele care căptușesc intestinul însuși, a căror permeabilitate pasivă este restricționată de joncțiuni strânse intercelulare bine dezvoltate. Atunci când sunt stimulate, aceste celule transportă ioni de bicarbonat în sucul pancreatic pe măsură ce trece de-a lungul canalului, apa urmând paracelular ca răspuns la gradientul osmotic transepitelial rezultat. Astfel, efectul celulelor canalelor este de a dilua sucul pancreatic și de a-l alcaliniza. Cantitativ, pancreasul joacă rolul major în furnizarea de bicarbonat necesar pentru neutralizarea acidului gastric, astfel încât să poată avea loc o digestie adecvată în intestinul subțire.

Rolul relativ al celulelor acinare și ductulare în contribuția la sucul pancreatic poate fi demonstrat la animalele hrănite cu o dietă deficitară în cupru, primind în același timp medicamentul penicilamină. Printre alte efecte, acest tratament duce la atrofia acinilor pancreatici, dar nu are niciun efect asupra canalelor. După o masă, astfel de animale nu pot secreta enzime pancreatice, dar rămân capabile să mărească volumul de suc pancreatic datorită activității reziduale a canalului. De fapt, activitatea celulelor ductulare este probabil critică pentru „spălarea” enzimelor pancreatice în intestinul subțire. Mai târziu în acest capitol, vom lua în considerare efectele fibrozei chistice, o stare de boală în care funcția ductulară este anormală, asupra funcției secretoare pancreatice.

Reglarea secreției pancreatice

Faze ale secreției

După cum am văzut pentru secreția gastrică, activitatea secretorie pancreatică legată de ingestia de masă are loc în etape. La om, majoritatea răspunsului secretor (aproximativ 60-70%) apare în timpul fazei intestinale, dar există și contribuții semnificative din fazele cefalice (20-25%) și gastrice (10%). Secreția pancreatică este activată de o combinație de efectori neuronali și hormonali. În timpul fazelor cefalice și gastrice, secrețiile au un volum scăzut, cu concentrații mari de enzime digestive, reflectând în primul rând stimularea celulelor acinare. Această stimulare apare din aportul vagin colinergic în timpul fazei cefalice și din reflexele vago-vagale activate de distensia gastrică în timpul fazei gastrice. În timpul fazei intestinale, pe de altă parte, secreția ductulară este puternic activată, rezultând producerea de volume mari de suc pancreatic cu concentrații scăzute de proteine, deși cantitatea totală de enzime secretate în timpul acestei faze este de asemenea semnificativ crescută. Secreția ductulară în această fază este condusă în primul rând de acțiunea endocrină a secretinei asupra receptorilor localizați la polul basolateral al celulelor epiteliale ale canalelor. Intrările în celulele acinare în timpul fazei intestinale includ CCK și 5-HT din intestin, precum și neurotransmițători, inclusiv acetilcolina (ACh) și GRP. Magnitudinea mare a fazei intestinale este, de asemenea, atribuibilă amplificării prin așa-numitele reflexe enteropancreatice transmise prin sistemul nervos enteric. Mecanismele care reglementează eliberarea CCK și secretină în timpul fazei intestinale vor fi abordate în următoarele secțiuni.

Rolul CCK

CCK poate fi considerat un regulator principal al unității de cluster duodenale, din care pancreasul este o componentă importantă (Figura 4-2). CCK este un stimul puternic al secreției acinare, acționând predominant prin stimularea dependentă de receptorul CCK 1 a aferențelor vagale aproape de locul său de eliberare în duoden, evocând astfel reflexele vago-vagale care stimulează secreția celulară acinară prin intermediul neurotransmițătorilor colinergici și non-colinergici (acesta din urmă inclusiv GRP și VIP). Există, de asemenea, receptori CCK 1 pe polul basolateral al celulelor acinare, dar acum pare probabil că acestea sunt activate numai dacă concentrațiile circulante de CCK cresc la niveluri suprafiziologice. In addition to its effects on the pancreas, CCK coordinates the activity of other GI segments and draining organs, including by contracting the gallbladder (the physiologic function for which this hormone was named), relaxing the sphincter of Oddi, and slowing gastric motility to retard gastric emptying and thereby control the rate of delivery of partially digested nutrients to more distal segments of the gut. The latter activity serves to match luminal nutrient availability to the digestive and absorptive capacity of the small intestine. Finally, CCK can modulate the activity of other neurohumoral regulators in a synergistic fashion. Notably, while CCK is a weak agonist of pancreatic ductular secretion of bicarbonate by itself, it markedly potentiates the effect of secretin on this transport mechanism. During the integrated response to a meal, therefore, it is likely that the ability of secretin to evoke pancreatic bicarbonate secretion is amplified by occurring against the background of a CCK “tone.”

Figure 4–2.

Multiple effects of cholecystokinin (CCK) in the duodenal cluster unit. CCK serves to coordinate nutrient delivery to match intestinal capacity.

Nevertheless, CCK predominantly affects acinar cell secretion. Thus, during the initial response to a meal (i.e., the cephalic and gastric phases), pancreatic secretions are low in volume with a high concentration of enzymes and enzyme precursors. This situation should be contrasted with secretory flows occurring in the intestinal phase, where 5-HT and secretin also play a role. The effects of secretin are mediated predominantly at the level of the ducts. However, 5-HT, released from intestinal enterochromaffin cells in response to nutrients, activates a vago-vagal reflex that mirrors and augments that of CCK itself. It has been calculated that CCK and 5-HT are each responsible for about 50% of pancreatic enzyme secretion during the intestinal phase.

Factors Causing CCK Release

CCK is synthesized and stored by endocrine cells located predominantly in the duodenum, labeled in some sources as “I” cells (Figure 4–3). Control of CCK release from these cells is carefully regulated to match the body’s needs for CCK bioactivity. In part, this is accomplished by the activity of two luminally active CCK releasing factors, which are small peptides. One of these peptides is derived from cells in the duodenum, and called CCK-releasing peptide (CCK-RP). It is likely released into the lumen in response to specific nutrients, including fatty acids and hydrophobic amino acids. The other luminal peptide that controls CCK secretion is monitor peptide, which is a product of pancreatic acinar cells. Release of monitor peptide can be neurally mediated, including by the release of ACh and GRP in the vicinity of pancreatic acinar cells during the cephalic phase, and mediated by subsequent vago-vagal reflexes during the gastric and intestinal phases of the response to a meal. Likewise, once CCK release has been stimulated by CCK-RP, it too can cause monitor peptide release via the mechanisms outlined for acinar cell stimulation discussed earlier.

Figure 4–3.

Mechanisms responsible for controlling cholecystokinin (CCK) release from duodenal I cells. CCK-RP, CCK releasing peptide ACh, acetylcholine GRP, gastrin-releasing peptide. Solid arrows represent stimulatory effects while dashed arrows indicate inhibition.

The significance of having peptide factors that regulate CCK release lies in their ability to match pancreatic secretion of proteolytic enzymes to the need for these enzymes in the small intestinal lumen. When meal proteins and oligopeptides are present in the lumen in large quantities, they compete for the action of trypsin and other proteolytic enzymes, meaning that CCK-RP and monitor peptide are degraded only slowly. Thus, CCK release is sustained, causing further secretion of proteases and other components of the pancreatic juice. On the other hand, once the meal has been fully digested and absorbed, CCK-RP and monitor peptide will be degraded by the pancreatic proteases. This then leads to the termination of CCK release, and thus a marked reduction in the secretion of pancreatic enzymes. This feedback mechanism for the control of CCK release, and in turn, pancreatic secretion, can be demonstrated in animals in which pancreatic juices have been diverted away from the intestinal lumen. In such experiments, CCK release in response to fatty acids or amino acids is potentiated and prolonged, presumably reflecting the persistence of CCK-RP.

Role of Secretin

The other major regulator of pancreatic secretion is secretin, which is released from S cells in the duodenal mucosa. When the meal enters the small intestine from the stomach, the volume of pancreatic secretions increases rapidly, shifting from a low-volume, protein-rich fluid to a high volume secretion in which enzymes are present at lower concentrations (although in greater absolute amounts, reflecting the effect of CCK and neural effectors on acinar cell secretion). As the secretory rate rises, the pH and bicarbonate concentration in the pancreatic juice rises, with a reciprocal fall in the concentration of chloride ions (Figure 4–4). These latter effects on the composition of the pancreatic juice are mediated predominantly by the endocrine mediator, secretin. The postprandial bicarbonate secretory response can largely be reproduced by intravenous administration of secretin, particularly if given with a low dose of CCK that potentiates ductular secretion, as discussed earlier.

Figure 4–4.

Ionic composition of the pancreatic juice as a function of its flow rate. Note that the pancreatic juice becomes alkaline at high rates of secretion.


Glosar

alpha cell: pancreatic islet cell type that produces the hormone glucagon

beta cell: pancreatic islet cell type that produces the hormone insulin

delta cell: minor cell type in the pancreas that secretes the hormone somatostatin

diabetes mellitus: condition caused by destruction or dysfunction of the beta cells of the pancreas or cellular resistance to insulin that results in abnormally high blood glucose levels

glucagon: pancreatic hormone that stimulates the catabolism of glycogen to glucose, thereby increasing blood glucose levels

hyperglycemia: abnormally high blood glucose levels

insulin: pancreatic hormone that enhances the cellular uptake and utilization of glucose, thereby decreasing blood glucose levels

pancreas: organ with both exocrine and endocrine functions located posterior to the stomach that is important for digestion and the regulation of blood glucose

pancreatic islets: specialized clusters of pancreatic cells that have endocrine functions also called islets of Langerhans

PP cell: minor cell type in the pancreas that secretes the hormone pancreatic polypeptide


Anatomy of the Pancreas

The pancreas lies in the epigastrium or upper central region of the abdomen and can vary in shape.

Obiective de invatare

Outline the anatomy of the pancreas

Chei de luat masa

Puncte cheie

  • The pancreas lies in the epigastrium or upper central region of the abdomen.
  • The pancreas is composed of a head, uncinate process, neck, body, and tail.
  • A number of blood vessels connect the pancreas to the duodenum, spleen, and liver.

Termeni cheie

  • epigastrium: The upper middle region of the abdomen, between the umbilical and hypochondriac regions.

Variație

Pancreatic tissue is present in all vertebrate species, but its precise form and arrangement varies widely. There may be up to three separate pancreases, two of which arise from ventral buds, and the other dorsally. In most species (including humans), these fuse in the adult, but there are several exceptions.

Even when a single pancreas is present, two or three pancreatic ducts may persist, each draining separately into the duodenum (or an equivalent part of the foregut). Birds, for example, typically have three such ducts.

In teleosts, and a few other species (such as rabbits), there is no discrete pancreas at all, with pancreatic tissue being distributed diffusely across the mesentery and even within other nearby organs, such as the liver or spleen.

Anatomy of the Pancreas

The pancreas lies in the epigastrium or upper central region of the abdomen. It is composed of several parts.

  • The head lies within the concavity of the duodenum.
  • The uncinate process emerges from the lower part of head, and lies deep to superior mesenteric vessels.
  • The neck is the constricted part between the head and the body.
  • The body lies behind the stomach.
  • The tail is the left end of the pancreas. It lies in contact with the spleen.

The superior pancreaticoduodenal artery from the gastroduodenal artery and the inferior pancreaticoduodenal artery from the superior mesenteric artery run in the groove between the pancreas and the duodenum and supply the head of pancreas.

The pancreatic branches of the splenic artery also supply the neck, body, and tail of the pancreas. The body and neck of the pancreas drain into the splenic vein the head drains into the superior mesenteric and portal veins. Lymph is drained via the splenic, celiac, and superior mesenteric lymph nodes.

Parts of a pancreas: 1: Head of pancreas 2: Uncinate process of pancreas 3: Pancreatic notch 4: Body of the pancreas 5: Anterior surface of the pancreas 6: Inferior surface of the pancreas 7: Superior margin of the pancreas 8: Anterior margin of the pancreas 9: Inferior margin of the pancreas 10: Omental tuber 11: Tail of the pancreas 12: Duodenum.


Bibliografie

THESE BIBLIO SETS ARE VERY OLD

Original Research Reports ▼

  • Seymour AB, Hruban RH, Redston MS, Caldas C, Powell SM, Kinzler KW, Yeo CH, Kern SE. Allelotype of pancreatic adenocarcinoma. Cancer Res 1994 54:2761-2764.
  • Redston MS, Caldas C, Seymour AB, Hruban RH, da Costa L, Yeo CH, Kern, SE. p53 mutations in pancreatic carcinoma and evidence of common involvement of homocopolymer tracts in DNA microdeletions. Cancer Res 1994 54:3025-3033.
  • Caldas C, Hahn SA, Hruban RH, Redston MS, Yeo CJ, Kern, SE. Detection of K-ras mutations in the stool of patients with pancreatic adenocarcinoma and pancreatic ductal hyperplasia. Cancer Res 1994 54:3568-3573.
  • Caldas C, Hahn SA, da Costa LT, Redston MS, Schutte M, Seymour AB, Weinstein CL, Hruban RH, Yeo CJ, Kern SE. Frequent somatic mutations and homozygous deletions of the p16 (MTS1) gene in pancreatic adenocarcinoma. Nature Genetics 1994 8:27-32.
  • Schutte M, da Costa LT, Hahn SA, Moskaluk C, Hoque ATMS, Rozenblum E, Weinstein CL, Bittner M, Meltzer PS, Trent JM, Yeo CJ, Hruban RH, Kern SE. A homozygous deletion identified by representational difference analysis in pancreatic carcinoma overlaps the BRCA2 region. Proc Natl Acad Sci USA 1995 92:5950-5954.
  • DiGiuseppe, Redston MS, Yeo CJ, Kern SE, Hruban RH. p53-independent expression of the cyclin-dependent kinase inhibitor p21 in pancreatic carcinoma. Amer J Pathol 1995 147:884-888.
  • Day JD, DiGiuseppe JA, Yeo CJ, Lai-Goldman M, Anderson SM, Kern SE, Hruban RH. Immunohistochemical evaluation of Her-2/neu oncogene expression in pancreatic adenocarcinoma and pancreatic intraepithelial neoplasms. Human Pathology 1996 27:119-124.
  • Hahn SA, Seymour AB, Hoque ATMS, Schutte M, da Costa LT, Redston MS, Caldas C, Weinstein CL, Fischer A, Yeo CJ, Hruban RH, Kern SE. Allelotype of pancreatic adenocarcinoma using a xenograft model. Cancer Res 1995 55: 4670-4675.
  • Schutte M, Rozenblum E, Moskaluk CA, Guan X, Hoque ATMS, Hahn SA, da Costa LT, de Jong PJ, Kern, SE. An integrated high-resolution physical map of the DPC/BRCA2 region at chromosome 13q12-13. Cancer Res 1995 55:4570-4574.
  • Rozenblum E, Schutte M, Kern SE. INK4 genes in pancreatic carcinoma. Oncology Reports 1996 3:743-745.
  • Hahn SA, Schutte M, Hoque ATMS, Moskaluk CA, da Costa LT, Rozenblum E, Weinstein CL, Fischer A, Yeo CJ, Hruban RH, Kern SE. DPC4, a candidate tumor-suppressor gene at human chromosome 18q21.1. Science 1996 271:350-353. [8 th most cited research paper of 1996, Science Watch 1997 8:2]
  • Hoque ATMS, Hahn SA, Schutte M, Kern SE. DPC4 gene mutation in colitis-associated neoplasia. Gut 1997 40:120-122.
  • Hahn SA, Hoque ATMS, Moskaluk CA, da Costa LT, Schutte M, Rozenblum E, Seymour AB, Weinstein CL, Yeo CJ, Hruban RH, Kern SE. Homozygous deletion map at 18q21.1 in pancreatic cancer. Cancer Res 1996 56:490-494.
  • Brat DJ, Hahn SA, Griffin CA, Yeo CJ, Kern SE, Hruban RH. The structural basis of molecular genetic deletions: An integration of classical cytogenetic and molecular analyses in pancreatic adenocarcinoma. Am J Pathol 1997 150:383-391.
  • Moskaluk CA, Hruban RH, Lietman A, Smyrk T, Fusaro L, Fusaro R, Lynch J, Yeo CJ, Jackson CE, Lynch HT, Kern SE. Novel p16 INK4A mutation in familial pancreatic carcinoma. Human Mut 1998 (in press).
  • Schutte M, Hruban RH, Hedrick L, Molnar’Nadasdy G, Weinstein CL, Bova GS, Isaacs WB, Cairns P, Nawroz H, Sidransky D, Casero R, Meltzer PS, Hahn SA, Kern SE. DPC4 in various tumor types. Cancer Res 1996, 56:2527-2530.
  • Thiagalingam S, Lengauer C, Leach FS, Schutte M, Hahn SA, Overhauser J, Willson JKV, Markowitz S, Hamilton SR, Kern SE, Kinzler K, Vogelstein B. Evaluation of candidate tumor-suppressor genes on chromosome 18q in colorectal cancers. Nature Genet 1996 13:343-346.
  • Riggins GJ, Thiagalingam S, Rozenblum E, Weinstein CL, Kern SE, Hamilton SR, Willson JKV, Markowitz SD, Kinzler KW, Vogelstein B. NEBUN-related genes in the human. Nature Genetics 1996 13:347-349.
  • Derynck R, Gelbart WM, Harland RM, Heldin C-H, Kern SE, Massagué J, Melton DA, Mlodzik M, Padgett RW, Roberts AB, Smith J, Thomsen GH, Vogelstein B, Wang X-F. Nomenclature: vertebrate mediators of TGFb family signals. Cell 1996 87:173.
  • Moskaluk C, Hruban RH, Schutte M, Lietman AS, Smyrk T, Fusaro L, Rusar R, Lynch J, Yeo CJ, Jackson CE, Lynch HT, Kern SE. Genomic sequencing of DPC4 in the analysis of familial pancreatic cancer. Diag Mol Pathol 1997 6:85-90.
  • Barrett MT, Schutte M, Kern SE, Reid BJ. Allelic loss and mutational analysis of the DPC4 gene in esophageal adenocarcinoma. Cancer Res 1996 56:4351-4353.
  • Goggins M, Schutte M, Lu J, Moskaluk, CA, Weinstein C, Petersen G, Yeo CJ, Jackson, CE, Lynch HT, Hruban RH, Kern SE. Germline BRCA2 gene mutations in patients with apparently sporadic pancreatic carcinomas. Cancer Res 1996, 56:5360-5364.
  • Rozenblum E, Schutte M, Goggins M, Hahn SA, Lu J, Panzer S, Zahurak M, Goodman SN, Hruban RH, Yeo CJ, Kern SE. Tumor-suppressive pathways in pancreatic carcinoma. Cancer Res 1997 57:1731-1734.
  • Moskaluk C, Kern SE. Microdissection and PCR amplification of genomic DNA from histologic tissue sections. Am J Pathol 1997 150:1547-1552.
  • Moskaluk CA, Hruban RH, Kern SE. p16 and K-ras mutations in the intraductal precursors of human pancreatic adenocarcinoma. Cancer Res 1997 57:2140-2143.
  • Zhang L, Zhou W, Velculescu VE, Kern SE, Hruban RH, Hamilton SR, Vogelstein B, Kinzler KW. Gene expression profiles in normal and cancer cells. Science 1997 276:1268-1272.
  • Zhou W, Sokoll LJ, Bruzek DJ, Zhang L, Velculescu VE, Goldin SB, Hruban RH, Kern SE, Hamilton SR, Chan DW, Vogelstein B, Kinzler KW. Identifying markers for pancreatic cancer by gene expression analysis. Cancer Epid Bio Prev 1998 7:109-112.
  • Schutte M, Hruban RH, Geradts J, Maynard R, Hilgers W, Rabindran SK, Moskaluk CA, Hahn SA, Schwarte-Waldhoff I, Schmiegel W, Baylin SB, Kern SE, Herman JG. Abrogation of the Rb/p16 tumor-suppressive pathway in virtually all pancreatic carcinomas. Cancer Res 1997 57:3126-3130.
  • Goggins M, Offerhaus GJA, Hilgers W, Griffin CA, Shekher M, Tang D, Sohn T, Yeo CJ, Kern SE, Hruban RH. Adenocarcinomas of the pancreas with DNA replication errors (RER + ) are associated with wild-type K-ras and characteristic histopathology: poor differentiation, a syncytial growth pattern, and pushing borders suggest RER + . Am J Pathol 1998 152:1501-1507.
  • Sirard C, de la Pompa JL, Elia AJ, Itie A, Mirtsos C, cheung A, Hahn S, Wakeham A, Schwartz L, Kern SE, Rossant J, Mak TW. The tumor suppressor gene Dpc4/Smad4 is required for gastrulation and later for anterior development of the mouse embryo. Genes Dev 1998 12:107-119.
  • Okami K, Wu L, Riggins G, Cairns P, Goggins M, Evron E, Halachmi N, Ahrendt SA, Reed AL, Hilgers W, Kern SE, Sidransky D, Jen J. Analysis of PTEN/MMAC1 alterations in aerodigestive tract tumors. Cancer Res 1998 58:509-511.
  • Zhou S, Buckhaults P, Zawel L, Bunz F, Riggins G, Dai JL, Kern SE, Kinzler KW, Vogelstein B. Targeted deletion of Smad4 shows it is required for transforming growth factor-b and activin signaling in colorectal cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA 1998 95:2412-2416.
  • Zawel L, Dai J, Buckhaults P, Zhou S, Kinzler, KW, Vogelstein B, Kern SE. Human Smad3 and Smad4 are sequence-specific transcription activators. Molec Cell 1998 1:611-617.
  • Goggins M, Lietman A, Miller RE, Yeo CJ, Jaffee E, Coleman J, O’Reilly S, Cullen B, Kern SE, Hruban RH. The pancreatic cancer web site at Johns Hopkins: patterns of use and benefits of an institutional disease-based web site. JAMA 1998 280:1309-1310.
  • Su GH, Hilgers W, Shekher M, Tang D, Yeo CJ, Hruban RH, Kern SE. Alterations in pancreatic, biliary, and breast carcinomas support MKK4 as a genetically targeted tumor-suppressor gene. Cancer Res 1998 58:2339-2342.
  • Wilentz RE, Geradts J, Offerhaus GHA, Kang M, Goggins M, Yeo, CJ, Kern SE, Hruban RH. Inactivation of the p16 (INK4A) tumor-suppressor gene early in pancreatic neoplasia: loss of intranuclear expression. Cancer Res 1998 58:4740-4744.
  • Dai JL, Turnacioglu K, Schutte M, Sugar AY, Kern SE. DPC4 transcriptional activation and dysfunction in cancer cells. Cancer Res 1998 58:4592-4597.
  • Goggins M, Shekher M, Turnacioglu K, Yeo CJ, Hruban RH, Kern SE. Genetic alterations of the TGFb receptor genes in pancreatic and biliary adenocarcinomas. Cancer Res 1998 58:5329-5332.
  • Hilgers W, Tang DJ, Sugar AY, Shekher MC, Hruban RH, Kern SE. High-resolution deletion mapping of chromosome 1p in pancreatic cancer identifies a major consensus at 1p35. Genes Chromosom Can 1999 24:351-355.
  • DaDai JL, Bansal RK, Kern SE. G1 cell cycle arrest and apoptosis induction by nuclear Smad4/Dpc4 – phenotypes reversed by a tumorigenic mutation. Proc Natl Acad Sci USA 1999 96:1427-1432i J, Schutte M, Sugar A, Kern SE. TGFb responsiveness in DPC4-null cancer cells. Molec Carcinog 1999 26:37-43.
  • Su GH, Hruban RH, Bova GS, Goggins M, Bansal RK, Tang DT, Shekher MC, Entius MM, Yeo CJ, Kern SE. Germline and somatic mutations of the STK11/LKB1 Peutz-Jeghers gene in pancreatic and biliary cancers. Am J Pathol 1999 154:1835-1840.
  • Hilgers W, Su GH, Groot Koerkamp B, Tang DJ, Shekher MC, Sugar AY, Yeo CJ, Hruban RH, Kern SE. Novel homozygous deletions of chromosome 18q22 in pancreatic adenocarcinoma identified by STS marker scanning. Genes Chrom Can 1999 25:370-375.
  • Hilgers W, Koerkamp BG, Geradts J, Tang DJ, Yeo CJ, Hruban RH, Kern SE. Genomică FHIT alterations in RER + and RER - adenocarcinomas of the pancreas. Genes Chrom Cancer 2000, 27:239-243.
  • Hilgers W, Song JJ, Hayes M, Hruban RR, Kern SE, Fearon ER. Homozygous deletions inactivate DCC, but not MADH4/DPC4/SMAD4, in a subset of pancreatic and biliary cancers. Genes Chrom Cancer 2000 27:353-357.
  • Wilentz RE, Su GH, Dai JL, Sparks AB, Argani P, Sohn TA, Yeo CJ, Kern SE, Hruban RH. Immunohistochemical labeling for Dpc4 mirrors genetic status in pancreatic adenocarcinomas: a new marker of DPC4 inactivation. Am J Pathol 2000 156:37-43.
  • Wilentz RE, Goggins M, Redston M, Marcus VA, Sohn TA, Yeo CJ, Choti M, Zahurak M, Johnson K, Tascilar M, Offerhaus GJA, Hruban RH, Kern SE. Genetic, immunohistochemical, and clinical features of medullary carcinoma of the pancreas: A newly described and characterized entity. Am J Pathol 2000 156:1641-1651.
  • Goggins M, Hruban RH, Kern SE. The late temporal pattern of BRCA2 inactivation in pancreatic intraductal neoplasia: Evidence and implications. Am J Pathol 2000 156:1767-1771.
  • Wilentz RE, Iacobuzio-Donahue CA, Argani P, McCarthy DM, Parsons JL, Yeo CJ, Kern SE, Hruban RH. Loss of expression of Dpc4 in pancreatic intraepithelial neoplasia: Evidence that DPC4 inactivation occurs late in neoplastic progression. Cancer Res 2000 60:2001-2005.
  • Jones J, Kern SE. Functional mapping of the MH1 DNA-binding domain of DPC4/SMAD4. Nucl Acids Res 2000 28:2363-2368.
  • Iacobuzio-Donahue CA, Klimstra DS, Volkan Adsay N, Wilentz RE, Argani P, Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, Kern SE, Hruban RH. Dpc4 protein is expressed in virtually all human intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: comparison with conventional ductal carcinomas. Am J Pathol 2000 157:755-761.
  • Su GH, Sohn TA, Ryu B, Kern SE. A novel histone deacetylase inhibitor identified by high-throughput transcriptional screening of a compound library. Cancer Res 2000 60:3137-3142
  • Iacobuzio-Donahue CA, Wilentz RE, Argani P, Yeo CJ, Kern SE, Hruban RH. Dpc4 protein in mucinous cystic neoplasms of the pancreas: Frequent loss of expression in invasive carcinomas suggests a role in genetic progression. Am J Surg Pathol 2000, 157:755-761.
  • Lynch HT, Brand RE, Lynch JF, Fusaro RM, Smyrk, TC, Goggins M, Kern SE. Genetic counseling and testing for germ-line p16 mutations in two pancreatic cancer-prone families: Case Report. Gastroenterol 2000 119:1756-60.
  • Argani P, Shaukat A, Kaushal M, Wilentz RE, Su GH, Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, Kern SE, Hruban RH. Differing rates of loss of DPC4 expression and of p53 overexpression among carcinomas of the proximal and distal bile ducts: evidence for a biologic distinction. Cancer 2001 91:1332-1341
  • Montgomery E, Goggins M, Zhou S, Argani P, Wilentz RE, Kaushal M, Booker S, Romans K, Bhargava P, Hruban RH, Kern SE. Nuclear localization of Dpc4 (Madh4, Smad4) in colorectal carcinomas and relation to mismatch repair/transforming growth factor-b receptor defects. Am J Pathol 2001 158:537-542.
  • Jones J, Hempen PM, Song J, Hruban RH, Kern SE. Detection of mutations in the mitochondrial genome in pancreatic cancer offers a "mass"-ive advantage over detection of nuclear mutations. Cancer Res 2001 61:1299-1304.
  • Ryu B, Song J, Hruban RH, Kern SE. Frequent germline deletion polymorphism of chromosomal region 8p12-p21 detected as a recurrent homozygous deletion in human tumors. Genomics 2001 72:108-112.
  • Tersmette AC, Petersen GM, Offerhaus GJA, Falatko FC, Goggins M, Rozenblum E, Wilentz RE, Yeo CJ, Cameron JL, Kern SE, Hruban RH. Increased risk of incident pancreatic cancer among first-degree relatives of patients with familial pancreatic cancer. Clinical Cancer Res 2001 7:738-744.
  • Ryu B, Jones J, Hollingsworth MA, Hruban RH, Kern SE. Invasion-specific genes in malignancy: SAGE comparisons of primary and passaged cancers. Cancer Res 2001 61:1833-1838.
  • Su GH, Bansal R, Montgomery E, Yeo CJ, Hruban RH, Kern SE. ACVR1B (ALK4) gene mutations in pancreatic carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA 2001 98:3254-3257.
  • McCarthy DM. Brat DJ, Wilentz RE, Yeo CJ, Cameron JL, Kern SE, Hruban RH. Pancreatic intraepithelial neoplasia and infiltrating adenocarcinoma: analysis of progression and recurrence by DPC4 immunohistochemical labeling. Hum Pathol 2001 32:638-642.
  • Argani P, Rosty C, Reiter RE, Wilentz RE, Murugesan S, Leach SB, Ryu B, Goggins M, Yeo CJ, Cameron JL, Kern SE, Hruban RH. Discovery of new markers of cancer through serial analysis of gene expression (SAGE): prostate stem cell antigen (PSCA) is overexpressed in pancreatic adenocarcinoma. Cancer Res 2001 61:4320-24
  • Hruban RH, Adsay NV, Albores-Saavedra J, Compton C, Garrett ES, Goodman SN, Kern SE, Klimstra D, Klöppel G, Longnecker D, Lüttges J, Offerhaus GJA. Pancreatic intraepithelial neoplasia: A new nomenclature and classification system for pancreatic duct lesions. Am J Surg Pathol 2001 25:579-586.
  • Sohn TA, Su GH, Ryu B, Yeo CJ, Kern SE. High-throughput drug screening of the DPC4 tumor-suppressor pathway in human pancreatic cancer cells. Ann Surg 2001 233:696-703.
  • Feldser DM, Kern SE. Oncogenic functionality of the dinucleotide KRAS2 mutations: G12F and GG12-13VC. Human Mutation 2001 18:357.

Reviews, Editorials, and Chapters ▼

  • Kern SE. Clonality: More than just a tumor-progression model. (Editorial) J Natl Can Inst 1993 85:1020-1021.
  • Kern SE. p53: Tumor suppression through control of the cell cycle. (Editorial) Gastroenterology 1994 106:1708-1711.
  • Kern SE. Oncogenes/proto-oncogenes and tumor suppressor genes in human neoplasia. În Cellular and Molecular Pathogenesis. Sirica AE, ed. Raven Press 1996. pp 321-340
  • Yeo CJ, Hruban RH, Kern SE, Abrams RA, Grochow LB, Griffin CA, Cameron JL. Adenocarcinoma of the pancreas: Factors influencing outcome following pancreaticoduodenectomy - The Johns Hopkins Experience. (Review) The Cancer Bulletin 1994 46:504-510.
  • Caldas C, Kern SE. K-Ras mutation and pancreatic adenocarcinoma. (Review) Int J Pancreatol 1995 16:192.
  • Hahn SA, Kern SE. Molecular genetics of exocrine pancreatic neoplasms. (Review) Surg Clin N Amer 1995 55:857-869.
  • Hahn SA, Kern SE, Schmiegel W-H. Molekularbiologische Veränderungen bei gastrointestinalen Tumoren, Diagnostische und therapeutische Perspektiven. Deutsches Ärzteblatt 1995 92:137-143.
  • Schutte M, Kern SE. The molecular genetics of pancreatic adenocarcinoma. (Chapter) In Pancreatic Cancer: Molecular and Clinical Advances. Neoptolemos and N. Lemoine, eds., Blackwell Scientific, Oxford, 1996. pp 115-132.
  • Lynch HT, Smyrk T, Kern SE, Hruban RH, Lightdale CJ, Lemon SJ, Lynch JF, Fusaro LR, Fusaro RM, Ghadirian P. Familial pancreatic cancer: A review. Seminars in Oncology 1996 23:251-275.
  • Yeo CJ, Kern SE, Hruban RH, Camerson JL. Pancreatic cancer: New aspects of genetics and surgical management: The Johns Hopkins experience. Asian J Surg 1997 20:221-228.
  • Moskaluk CA, Kern SE. Molecular genetics of pancreatic cancer. (Chapter) In Advances in Pancreatic Cancer, H Reber, ed., The Human Press, 1998. pp 3-20.
  • Moskaluk CA, Kern SE. Mad About Cancer: DPC4 and Other TGF-b Pathway Genes in Human Cancer (Review) BBA (Reviews on Cancer) Online 1996 1288: M31-M33.
  • Goggins M, Hruban RH, Kern SE. Hereditary Pancreatic Cancer - Part I: Genetic profile of the disease. Oncology News International 1997 6 (6):24. Hereditary pancreatic Cancer - Part II: The candidate genes. Oncology New International 1997 6 (7):8. Hereditary Pancreatic Cancer - Part III: Clinical recognition of hereditary predisposition. Oncology News International 1997 6 (8):15.
  • Hruban RH, Yeo SJ, Kern SE. Screening for pancreatic cancer. În Cancer Screening: Theory and Practice, B. Kramer, P. Provok, and J. Gohagan, eds., Dekker Publ, 1999, pp 441-459
  • Kern SE. Advances from genetic clues in pancreatic cancer. Curr Opin Onc 1998 10:74-80.
  • Hruban RH, Petersen GM, Ha P, Kern SE. Genetics of pancreatic cancer: From genes to families. Surg. Onc. Clin N Amer 1998 7:1-23.
  • Slebos RJC, Ceha HM, Kern SE, Hruban RH. Molecular genetics of pancreas cancer. Dugan M and Sarkar F, eds. BioTechniques Books 1998, pp 65-82.
  • Hahn SA, Kern SE, Schmiegel W-H. Neue molekularbiologische Erkenntnisse aus des Pankreaskarzinom-Forschung, Diagnostische und therapeutische Perspektiven. Deutsches Ärzteblatt 1997 94:3-10.
  • Hruban R, Offerhaus GJA, Kern SE, Goggins M, Wilentz RE, Yeo CJ. Tumor-suppressor genes in pancreatic carcinoma. (Review) J Hep Bil Pancr Surg 1998 5:383-391.
  • Hilgers W, Kern SE. The molecular genetic basis of pancreatic cancer. (review) Genes Chrom Cancer 1999 26:1-12.
  • Goggins M, Kern SE, Offerhaus GJA, Hruban RH. Progress in cancer genetics: Lessons from pancreatic cancer. Annals of Oncology 1999 10 Suppl 4: S4-S8.
  • Hruban RH, Wilentz RE, Goggins M, Offerhaus GJA, Kern SE. Pathology of incipient pancreatic cancer. Annals of Oncology 1999 10 Suppl 4: S9-S11.
  • Hruban RH, Petersen GM, Goggins M, Termette AC, Offerhaus GJA, Falatko F, Yeo CJ, Kern SE. Familial pancreatic cancer. Annals of Oncology 1999 10 Suppl 4: S69-S73.
  • Hruban RH, Goggins M, Kern SE. Molecular genetics and related developments in pancreatic cancer. (Review) Curr Opin Gastro 1999 15:404-409.
  • Klöppel G, Hruban RH, , Longnecker DS, Adler G, Kern SE, Partanen TJ. Ductal adenocarcinoma of the pancreas. Organizatia Mondiala a Sanatatii. 2000, pp 219-230.
  • Hruban RH, Goggins M, Parsons J, Kern SE. Progression model for pancreatic cancer. Clin Cancer Res 2000 6:2969
  • Kern SE. Molecular genetic alterations in ductal pancreatic adenocarcinomas. (review) Med Clin N Amer 2000 84:691-695.
  • Su GH, Kern SE. The molecular genetics of pancreatic ductal neoplasia. (review) Curr Opin Gastro 2000 16:419-425.
  • Hruban RH, Wilentz R, Kern SE. Genetic progression in the pancreatic ducts. (Commentary) Am J Pathol 2000 156:1821-1825.
  • Hruban RH, Yeo CJ, Kern SE. Pancreatic cancer. (Chapter) In Metabolic and Molecular Basis of Inherited Diseases (MMBID): The Genetic Basis of Human Cancer, B Vogelstein and KW Kinzler, section eds., McGraw-Hill, CD-ROM edition, 1997 and In The Genetic Basis of Human Cancer, , B Vogelstein and KW Kinzler, eds., McGraw-Hill, 7 th edition, 1998, pp 603-614 and 8 th edition, 2001, pp 1077-1090.
  • Hruban RH, Offerhaus GJA, Kern SE. Familial pancreatic cancer. In Atlas of Clinical Oncology: Pancreatic Cancer. John L. Cameron, ed. American Cancer Society, 2001, pp. 25-36.
  • Kern SE, Hruban RH. The molecular genetics of adenocarcinoma of the pancreas. In Atlas of Clinical Oncology: Pancreatic Cancer. John L. Cameron, ed. American Cancer Society, 2001, pp. 13-24.
  • Kern SE, Hruban RH, Hollingsworth MA, Brand R, Adrian TE, Jaffee E, Tempero MA. A "white paper": The product of a pancreas cancer think tank. Cancer Res 2001, 61:4923-32.
  • The Pancreatic Cancer NIH Progress Review Group, Tempero M and Kern SE, co-chairs. Pancreatic Cancer: An Agenda for Action. NCI publication 2001.
  • Hruban RH, Iacobuzio-Donahue C, Wilentz RE, Goggins M, Kern SE. The molecular pathology of pancreatic cancer. Cancer Journal 2001 7:251-258.
  • Sohn TA, Su GH, Ryu B, Yeo CJ, Kern SE. High-throughput drug screening of the DPC4 tumor-suppressor pathway in human pancreatic cancer cells. Ann Surg 2001 233:696.
  • Kern SE. Progressive genetic abnormalities in human cancer. În Molecular Basis of Cancer, 2 nd edition, J. Mendelsohn, M. Israel, L. Liotta, P.M. Howley, eds. W.B. Saunders Co., 2 nd edition, 2001, pp 41-69.

SYNTHESIS, INTRACELLULAR TRANSPORT AND DISCHARGE OF EXPORTABLE PROTEINS IN THE PANCREATIC ACINAR CELL AND OTHER CELLS

After an outline description of pancreatic structure and function, and a more detailed account of acinar cell morphology, this review traces the pathway of amino acids as they are taken up by the acinar cell, incorporated into digestive hydrolases, transported through the cell and finally discharged from the cell, and considers the mechanisms by which these steps are controlled. At all stages comparisons are made with other secretory cells.

The use of radioautography and cell-fractionation techniques in determining this pathway in the pancreas are described. The route and kinetics of the process in pancreas are compared with those in other cells.

Amino-acid entry is by an active mechanism. However the intracellular pool of accumulated amino acids may not be used directly in protein synthesis. Selection of amino acids for incorporation into proteins may occur whilst they are associated with carrier systems within the plasma membrane. There is no convincing evidence that amino-acid entry can be influenced by the pancreatic secretagogues, cholecystokin-pancreazymin (CCK-PZ) or acetylcholine.

Secretory proteins are synthesized on ribosomes bound to the endoplasmic reticulum (ER) and the nascent proteins vectorially transferred across the ER membrane into the ER cisternae. All messenger RNA molecules which are templates for secretory proteins appear to possess an initial sequence of codons whose translation produces a ‘signal’ sequence of amino acids. This signal sequence somehow triggers attachment of the ribosomes to the ER, thereby automatically determining that the final translation product is destined for the ER cisternae.

The effects of CCK-PZ and acetylcholine on pancreatic protein synthesis are controversial. Whereas stimulation can be observed in vivo, this has not been convincingly demonstrated in vitro. I conclude that while CCK-PZ and acetylcholine may accelerate protein synthesis, the physiological significance of this effect remains to be clarified. Long-term stimulation can modify pancreatic enzyme synthesis and this, together with other factors, may be the means of dietary adaptation by the gland.

Newly synthesized proteins travel from the ER cisternae via the peripheral Golgi components to the Golgi cisternae. Transport from ER to Golgi cisternae may occur by a vesicle shuttle service or by direct tubular connexions. Although sustained stimulation with CCK-PZ analogues can accelerate this intracellular transport step, pancreatic secretagogues have not yet been shown to accelerate transport under physiological conditions.

The Golgi complex has a number of functions including: glycosylation and, where appropriate, sulphation of glycoprotein and mucopolysaccharide components of the zymogen granules (ZG) and granule membranes sequestration of divalent cations which bind to secretory proteins the formation of condensing vacuoles (CV) from the inner Golgi cisternae.

Aggregation of proteins occurs passively within CV so as to form osmotically inert complexes, thereby reducing internal osmotic activity and causing water to diffuse out. This condensation imparts a gel-like consistency to the mature ZG so formed.

Discharge of ZG occurs by a process of exocytosis involving fusion of the ZG membrane with the apical plasma membrane, release of the ZG contents, and retrieval of the ZG membrane from the plasma membrane by endocytotic mechanisms. The mechanisms responsible for migration of ZG towards the cell apex and for exocytosis remain unknown but may involve the participation of microtubules and/or microfilaments. Although there is a small, basal discharge of ZG at all times, stimulation with CCK-PZ or acetylcholine greatly accelerates the process.

The basic tenet of the secretory mechanism summarized above is that, following synthesis, secretory proteins are confined within an intracellular organelle at all times. This ‘segregation’ hypothesis has been challenged by the ‘equilibrium’ hypothesis in which secretory proteins are suggested to move across cellular membranes and are therefore at equilibrium within the various compartments of the cell. While many of the observations on which the equilibrium hypothesis are based are tenuous, some others cannot readily be explained by the segregation model. Proponents of the equilibrium hypothesis therefore suggest that preferential release of individual hydrolases from ZG occurs, followed by their separate transport across the apical cell membrane. The claims of this alternative model are discussed.

In the final section are discussed the intracellular mechanisms by which CCK-PZ and acetylcholine act on the acinar cell to cause discharge. The overall membrane perturbations brought about by CCK-PZ and acetylcholine appear to be the same and include cell depolarization, and perhaps increased phospholipid turnover. Both events may be related to an altered membrane permeability to cations. CCK-PZ, but not acetylcholine, will activate adenylate cyclase, but cyclic AMP does not appear to be involved in regulating enzyme discharge. Instead, Ca 2+ is the major intracellular second messenger. However, rather than increase Ca 2+ uptake into the cell, CCK-PZ and acetylcholine appear to raise the intracellular Ca 2+ concentration by causing release of Ca 2+ from intracellular stores. The mechanism by which they do this, and the role of Ca 2+ in the discharge process remain unknown.


Priveste filmarea: Sanatatea ta Bolile pancreasului clip3 (Ianuarie 2022).