Informație

42.2C: Imunitate mediată celular - Biologie


Imunitatea mediată de celule implică celulele T citotoxice care recunosc celulele infectate și determină distrugerea lor.

obiective de invatare

  • Rezumați răspunsul imun mediate de celule

Puncte cheie

  • Odată ce un agent patogen intră într-o celulă, acesta nu mai poate fi detectat de răspunsul imun umoral; în schimb, răspunsul imun mediat de celule trebuie să preia controlul pentru a ucide celula infectată înainte de a permite virusului sau bacteriei să se replice și să se răspândească.
  • Celulele T recunosc celulele infectate prin interacțiunea cu antigenul prezent pe moleculele lor MHC II; înainte ca o celulă T să poată face acest lucru, trebuie activată prin interacțiunea cu o celulă care prezintă antigen sau APC.
  • Odată ce o celulă T citotoxică (TC) este activat, se va clona singur, producând multe TC celule cu receptorii corecți; o parte din celule sunt active și vor ajuta la distrugerea celulelor infectate, în timp ce altele sunt celule de memorie inactive care vor crea un T mai activC celule dacă infecția revine.
  • Celulele T ajutătoare (TH celule) ajută, de asemenea, la imunitatea mediată de celule prin eliberarea de molecule de semnalizare cunoscute sub numele de citokine care pot recruta celule ucigașe naturale și fagocite pentru a distruge celulele infectate și pentru a activa în continuare TC celule; nu distrug direct agenții patogeni.

Termeni cheie

  • celula T citotoxică: un subgrup de limfocite (celule albe din sânge) care sunt capabile să inducă moartea celulelor somatice sau tumorale infectate; face parte din imunitatea mediată de celule
  • citokină: oricare dintre diferitele proteine ​​mici de reglare care reglează celulele sistemului imunitar; sunt eliberate la legarea PRR-urilor la PAMPS

Celulele T

La fel cum răspunsul imun umoral are celule B care mediază răspunsul său, răspunsul imun celular are celule T, care recunosc celulele infectate și le distrug înainte ca agentul patogen din interior să se poată replica și răspândi pentru a infecta alte celule. Spre deosebire de celulele B, limfocitele T (celulele T) sunt incapabile să recunoască agenții patogeni fără asistență. În primul rând, o celulă care prezintă antigen (APC, cum ar fi o celulă dendritică sau un macrofag) detectează, înghițește (prin fagocitoză în cazul macrofagelor sau prin intrarea agentului patogen din propria sa în cazul celulelor dendritice) și digerează agenți patogeni în sute sau mii de fragmente de antigen. Aceste fragmente sunt apoi transportate la suprafața APC, unde sunt prezentate pe proteine ​​cunoscute sub numele de Complexe majore de histocompatibilitate clasa II (MHC II, vezi). Celulele T devin activate către un anumit antigen odată ce îl întâlnesc afișat pe un MHC II. După ce un virus sau o bacterie intră într-o celulă, acesta nu mai poate fi detectat de răspunsul imun umoral. În schimb, răspunsul imun celular trebuie să preia. Pentru a face acest lucru, o celulă T va deveni activă prin interacțiunea cu un antigen al celulei infectante sau al virusului prezentat pe MHC II al unui APC.

Celulele T citotoxice mediază un braț al răspunsului imun celular

Există două tipuri principale de celule T: limfocitele T ajutătoare (TH) și limfocitele T citotoxice (TC). TH limfocitele funcționează indirect pentru a spune altor celule imune despre agenții patogeni potențiali, în timp ce celulele T citotoxice (TC) sunt componenta cheie a părții mediată de celule a sistemului imunitar adaptiv care atacă și distruge celulele infectate. TC celulele sunt deosebit de importante în protejarea împotriva infecțiilor virale deoarece virusurile se reproduc în celule unde sunt protejate de contactul extracelular cu anticorpii circulanți. Odată activat, TC creează o clonă mare de celule cu un set specific de receptori de suprafață celulară, similar cu proliferarea celulelor B activate. Ca și în cazul celulelor B, clona include T activC celule și memorie inactivă TC celule. T-ul activ rezultatC celulele identifică apoi celulele gazdă infectate.

TC celulele încearcă să identifice și să distrugă celulele infectate declanșând apoptoza (moartea celulară programată) înainte ca agentul patogen să se poată replica și scăpa, oprind astfel progresia infecțiilor intracelulare. Pentru a recunoaște ce celule să urmărească, TC recunoaște antigenele prezentate pe complexele MHC I, care sunt prezente pe toate celulele nucleate. Complexele MHC I afișează o citire curentă a proteinelor intracelulare în interiorul unei celule și vor prezenta antigeni patogeni dacă agentul patogen este prezent în celulă. TC celulele sprijină, de asemenea, limfocitele NK pentru a distruge cancerele timpurii.

Citokine eliberate de TH celulele recrutează celule NK și fagocite

Citokinele sunt molecule de semnalizare secretate de un TH celulă ca răspuns la o celulă infectată cu agent patogen; stimulează celulele ucigașe naturale și fagocitele, cum ar fi macrofagele. Fagocitele vor înghiți apoi celulele infectate și le vor distruge. Citokinele sunt, de asemenea, implicate în stimularea TC celule, îmbunătățind capacitatea lor de a identifica și distruge celulele și tumorile infectate. Apare un rezumat al modului în care sunt activate răspunsurile imune umorale și mediate celular. Celulele plasmatice B și TC celulele sunt denumite colectiv celule efectoare, deoarece sunt implicate în „efectuarea” (provocarea) răspunsului imun al uciderii agenților patogeni și a celulelor gazdă infectate.


Nutriție și imunologie: de la clinică la biologie celulară și înapoi

Se știe că dieta și imunitatea sunt legate între ele de secole. În ultimii 30 de ani, studiile sistematice au confirmat faptul că deficiențele de nutrienți afectează răspunsul imun și duc la infecții severe frecvente care duc la creșterea mortalității, în special la copii. Malnutriția energetică proteică are ca rezultat un număr redus și funcții ale celulelor T, celulelor fagocitare și răspunsul anticorpilor secretori ai imunoglobulinei A. În plus, nivelurile multor componente complementare sunt reduse. Rezultate similare au fost raportate pentru deficiențe moderate ale nutrienților individuali, cum ar fi urme de minerale și vitamine, în special Zn, Fe, Se, vitaminele A, B6, C și E. De exemplu, deficitul de Zn este asociat cu afectarea profundă a imunității mediată de celule, cum ar fi ca răspuns la stimularea limfocitelor, scăderea celulelor CD4 +: CD8 + și scăderea chimiotaxiei fagocitelor. În plus, nivelul timulinului, care este un hormon dependent de Zn, este semnificativ scăzut. Utilizarea suplimentelor nutritive, singure sau în combinație, stimulează răspunsul imun și poate duce la mai puține infecții, în special la vârstnici, sugari cu greutate redusă la naștere și pacienți cu boală critică subnutriți din spitale. Interacțiunile dintre nutriție și sistemul imunitar sunt de importanță clinică, practică și pentru sănătatea publică.


Imunitate mediată de celule (cu diagramă)

În timp ce imunitatea umorală protejează organismul de agenții patogeni extracelulari și antigenii solubili precum toxinele, imunitatea mediată celular este îndreptată împotriva agenților patogeni intracelulari. Celulele infectate ale corpului sunt recunoscute de celulele imune și sunt distruse.

De asemenea, celulele anormale ale corpului, cum ar fi celulele canceroase, sunt recunoscute ca neindividuale datorită prezenței antigenelor specifice tumorii pe suprafața lor și sunt distruse de sistemul imunitar mediat de celule. În mod similar, celulele și țesuturile transplantate devin ținta atacului acestui tip de imunitate.

Imunitatea mediată celular se datorează activității limfocitelor T, la fel cum imunitatea umorală se datorează activității limfocitelor B, deși sunt implicate și alte celule ale sistemului imunitar.

(i) Limfocite T (celule T):

Celulele T, ca și celulele B, provin din celulele stem limfopoietice. Precursorii celulelor T proliferează, se diferențiază și se maturizează în glanda timusului. În cadrul glandei timusului, acestea sunt în general numite timocite. În glanda timusului, timocitele proliferează în număr mare și sunt diferențiate, dar majoritatea sunt eliminate prin apoptoză.

O astfel de selecție se bazează pe capacitatea celulelor T de a se lega de autoantigene. Celulele T supraviețuitoare sunt cele care se leagă slab de proteinele MHC. Aceste celule migrează apoi prin fluxul sanguin către organele limfoide secundare, cum ar fi ganglionii limfatici și splina. Dar înainte de a părăsi timusul, fiecare celulă T dobândește un acceptor specific pentru un determinant antigenic.

Aceasta se numește acceptor de celule T (TCR). De asemenea, în timpul diferențierii în timus, celulele T dobândesc proteinele de suprafață CD4 sau CD8 care conferă comportamentul lor funcțional (vezi Fig. 10.13). Celulele T întâlnesc pentru prima dată antigenele în țesuturile limfoide secundare și are loc selecția clonală, așa cum se întâmplă și în cazul celulelor B.

Există două tipuri funcționale principale de celule T, care sunt celule T-helper (Th) și celule T citotoxice (CTL). Aceste două tipuri se disting prin posesia proteinelor de suprafață diferite, și anume. Proteina CD4 pe TH-celule și proteine ​​CD8 pe CTL. Pe lângă aceste două tipuri principale, există și alte două tipuri. Acestea sunt celule T de hipersensibilitate întârziată (TD) care posedă, de asemenea, proteină CD8 și celule T supresoare (Ts) care posedă proteină CD4.

Funcția majoră a imunității mediată de celule este de a ucide o celulă infectată a corpului. Această funcție este realizată de CTL. Pe de altă parte, TH-celulele ajuta la activarea altor celule. Funcția lui Ts Si tD celulele sunt mai puțin cunoscute.

CTL se leagă cu ajutorul proteinei CD8 de celulele corpului infectat care exprimă determinanții antigenici încorporați în proteina MHC clasa I. Un CTL recunoaște determinantul antigenic cu ajutorul TCR-ului său înrudit, în timp ce CD8 se leagă de proteina MHC Clasa I. Pe de altă parte, un TH-celula se leagă cu TCR-ul său de o celulă care prezintă antigen, cum ar fi un macrofag sau o celulă dendritică sau o celulă B care exprimă determinantul antigenic încorporat în proteina MHC clasa II. În acest caz, proteina CD4 a TH-celula se leagă de proteina MHC.

Atât în ​​CTL cât și în TH-celulă, recunoașterea determinantului antigenic specific se face prin TCR-urile lor corelate și legarea este stabilizată de proteinele CD8 și respectiv CD4. În plus față de CD8 și CD4, alte proteine ​​de suprafață sunt implicate în legarea eficientă cu celulele lor țintă.

(ii) Receptor de celule T (TCR):

Așa cum fiecare celulă B posedă un anumit receptor de antigen, tot așa fiecare celulă T - indiferent de tipul său - are un receptor, numit receptor de celule T (TCR) care poate recunoaște și se leagă de un determinant antigenic specific. Un TCR poate recunoaște un determinant antigenic numai atunci când este complexat cu o proteină MHC. În schimb, o celulă B, în care receptorul antigen este o moleculă de Ig dintr-o clasă sau alta, poate recunoaște atât antigenele legate de celule, cât și cele libere.

Un TCR este un heterodimer format din două lanțuri polipeptidice, α și β, având greutăți moleculare de 50 și, respectiv, 39 kg Daltoni. Cele două lanțuri sunt unite între ele prin legături disulfidice și ambele sunt ancorate în membrana celulei T. Fiecare lanț are un domeniu variabil și un domeniu constant. Domeniile variabile ale lanțului α și β constituie situsul de legare la antigen TCR. Astfel, se vede că TCR-urile seamănă cu moleculele de Ig în multe privințe și de fapt aparțin super-familiei imunoglobulinei. În același timp, TCR diferă în mai multe privințe de Ig.

De exemplu, TCR-urile sunt întotdeauna ancorate de membrana celulelor T și nu se găsesc niciodată libere în plasmă sau fluide corporale, așa cum sunt Ig-urile. Din nou, TCR-urile pot interacționa numai cu antigeni complexați cu proteine ​​MHC ale celulelor țintă, în timp ce moleculele de Ig pot reacționa atât cu antigeni legați de celule, fie cu antigeni liberi.

Structura unui TCR este prezentată în Fig. 10.41:

(iii) Diversitatea celulelor T:

Deoarece o anumită celulă T poate recunoaște doar un determinant antigenic specific, populația totală de celule T reprezintă în mod necesar un număr foarte mare de clone diverse ale acestor celule. Diversitatea celulelor T se datorează receptorului de celule T. Mecanismul de bază al creării acestei diversități este similar cu cel care determină diversitatea anticorpilor. La fel ca lanțurile H și L ale moleculelor de Ig, lanțurile α și β ale TCR conțin domenii diferite.

Fiecare dintre aceste domenii este codificat de mai multe segmente de ADN în liniile germinale. Sunt prezente aproximativ un milion de lanțuri β diferite și 25 de lanțuri α diferite, rezultând aproximativ 25 x 106 TCR diferite. Lanțurile α sunt formate din domenii V, J și C, iar lanțurile P posedă domenii V, D, J și C. Genele care codifică aceste domenii ale polipeptidelor sunt localizate în cromozomul uman 7 (pentru lanțurile α) și în cromozomul 14 (pentru lanțurile β).

Grupurile genetice pentru cele două lanțuri sunt prezentate în Fig. 10.42:

Ca și în cazul imunoglobulinei # 8217, rearanjarea genelor prin selecția aleatorie a segmentelor ADN ale unui segment V, un segment J și segmentul C conduce la formarea genei pentru lanțul α. În cazul lanțului β, există un domeniu suplimentar D codificat de două segmente de ADN, D1 și D2. Se poate observa că genele care controlează lanțul β sunt împrăștiate (deconectate).

Rearanjările genelor TCR încep la scurt timp după ce precursorii (celulele stem limfopoietice) intră în glanda timusului. Diversitatea apare în primul rând prin recombinarea somatică aleatorie a segmentelor V, J, D și C ale ADN-ului în cazul lanțurilor β și a segmentelor V, J și C în cazul lanțurilor α. Dar diversitatea suplimentară este adăugată și de recombinarea imprecisă (diversitatea joncțională), așa cum a fost explicat în cazul diversității anticorpilor.

După ce polipeptidele TCR au fost sintetizate, acestea sunt exprimate ca TCR pe suprafața timocitelor. Acele celule T care se leagă puternic de proteinele MHC (autoantigene) sunt eliminate prin moarte celulară programată (apoptoză). Celulele T supraviețuitoare (mai puțin de 5% din totalul timocitelor produse din celulele stem) care se leagă slab de auto-antigene ies apoi din timus ca celule imuno-competente.

(iv) Activarea celulei T:

Imunitatea mediată de celule, cunoscută și sub numele de imunitate celulară, oferă protecție împotriva agenților patogeni intracelulari, în principal viruși, dar și a unor bacterii și ciuperci care pot crește în celulele corpului infectate. Celulele T imuno-puternice distrug astfel de celule infectate, făcând astfel agenții patogeni să se deschidă la atacul anticorpilor.

Rolul cheie în uciderea celulelor infectate este jucat de celulele T citotoxice (CTL), dar pentru a face acest lucru, CTL-urile trebuie să fie activate. În acest proces de activare, TH celulele sunt implicate activ. Pe de altă parte, TH-celulele în sine trebuie activate pentru a-și îndeplini rolul în activarea altor celule, inclusiv CTL.

Rolul lui TH-celule în activarea celulelor B, așa cum s-a văzut și cum TH-celulele sunt ele însele activate înainte de a interacționa cu celulele B (vezi Fig. 10.28 și Fig. 10.29). Să examinăm acum modul în care are loc activarea CTL cu ajutorul celulelor TH.

Un agent patogen care intră în organism este întâi provocat de celulele fagocitare ale sistemului de apărare înnăscut. Aceste celule, cum ar fi macrofagele și celulele dendritice, ingeră agentul patogen și le digeră cu enzimele lor hidrolitice. Peptidele rezultate derivate din proteinele microbului infectant acționează ca determinanți antigenici și acestea sunt încorporate în matricea proteinelor MHC Clasa I și exprimate pe suprafața fagocitelor.

Fagocitele sunt acum celule care prezintă antigen (APC) și migrează către țesuturile limfoide în căutarea unor CTL adecvate cu TCR care se potrivesc cu determinanții antigenici prezenți pe suprafața lor (APC). CTL-urile sunt încă în stare inactivă. Un CTL recunoaște acum determinantul antigenic specific prezent pe un APC cu ajutorul TCR și se leagă de acesta. O astfel de recunoaștere este, de asemenea, ajutată de proteina CD8 care se leagă de proteina MHC clasa I a APC. Legarea unui CTL cu un APC este primul pas în activarea CTL.

APC-urile cu determinanți antigenici pe proteinele MHC clasa II pot recunoaște și interacționa cu TH-celule care transportă TCR-uri corelate. Interacțiunea dintre un APC și un TH celula duce la legarea lor între TCR și determinantul antigenic pe de o parte, și proteina CD4 a TH-celula și proteina MHC a APC pe de altă parte. Acest lucru duce la stimularea atât a TH-cel și APC și produc o serie de citokine. Citokina, interleukina-1, produsă de APC activează TH& # 8211 celulă și T activatH-celula produce interleukina-2 care induce CTL-urile să prolifereze și să devină celule ucigașe.

CTL-urile activate sunt acum capabile să atace celulele infectate ale corpului. Astfel de celule infectate sunt recunoscute de CTL cu ajutorul TCR care se leagă de determinanții antigenici exprimați pe suprafața celulelor corpului încorporate în proteinele MHC Clasa I. Proteina CD8 a CTL se leagă de proteina MHC Clasa I a celulelor corpului infectat. Activarea lui TH-celulele și CTL-urile sunt prezentate schematic Fig. 10.43.

(v) Rolul celulelor T citotoxice:

Celulele T citotoxice joacă rolul cheie în imunitatea mediată de celule. După activare, CTL-urile devin celule ucigașe capabile să distrugă celulele infectate ale corpului, precum și celulele maligne. Aceste CTL ucigașe ies din țesuturile limfoide și intră în sânge și limfă. În timp ce circulă, întâlnesc celulele țintă și le distrug prin așa-numita lovitură letală & # 8217.

CTL-urile activate au granule mari în citoplasma lor. Acestea conțin enzimele proteolitice, numite granzime, ca și o proteină toxică numită perforină. Celulele țintă, care sunt în majoritate celule ale corpului infectate de agenți patogeni intracelulari, cum ar fi viruși, unele bacterii și, ocazional, unele ciuperci, afișează determinanții antigenici ai agentului patogen și # 8217s pe suprafața lor complexați cu proteine ​​MHC clasa I.

Atunci când un CTL criminal care circulă întâlnește o celulă corporală infectată, acesta recunoaște determinantul antigenic și se leagă de acesta cu proteina sa TCR și CD8 într-un mod similar cu interacțiunea sa cu un APC. După un contact cu o celulă infectată, granulele CTL migrează către punctul de contact și eliberează molecule de perforină care polimerizează pentru a forma o gaură în membrana celulei țintă.

Prin acești pori, granzimele intră în citoplasma celulei țintă provocând distrugerea conținutului lor. Celula țintă suferă în cele din urmă liză. Acest lucru se numește „lovitură letală” și # 8217. CTL poate sintetiza din nou granulele citoplasmatice și poate ataca o altă celulă țintă.

Efectul citotoxic al CTL este prezentat schematic în Fig. 10.44:

În plus față de celulele corpului infectate, CTL-urile activate pot provoca, de asemenea, o lovitură letală celulelor canceroase. Aceste celule, precum celulele corpului infectat, exprimă antigene tumorale specifice complexate cu MHC Clasa I pe suprafața lor și astfel devin ținta activității CTL.

CTL-urile circulante supraveghează cu strictețe apariția unor astfel de celule tumorale și le elimină imediat provocând liza. Aceasta este cunoscută sub numele de supraveghere imună și constituie un fenomen foarte important în menținerea corpului liber de celule canceroase care apar prin transformarea celulelor normale ale corpului.

Un alt aspect important al răspunsului celulelor T este producerea unei clone de celule T cu memorie (așa cum se arată în Fig. 10.43). La fel ca celulele B de memorie, aceste celule rămân dispersate pe tot corpul și caută antigenul care a indus răspunsul inițial al celulelor T. Celulele de memorie se aruncă imediat asupra antigenului și îl distrug. În timpul acestei a doua întâlniri, celulele T de memorie proliferează rapid pentru a induce un răspuns secundar mai puternic al celulelor T.

În plus față de uciderea directă a celulelor corpului infectate și a celulelor tumorale, celulele T citotoxice produc, de asemenea, diferite citokine care sunt implicate în apărarea împotriva invadatorilor străini. Printre acestea se numără o proteină, numită factor de activare a macrofagelor, care atrage macrofagele la locul infecției și le activează. O altă proteină produsă de celulele T este inhibitorul migrației care împiedică macrofagele să părăsească locul infecției, astfel încât macrofagele să rămână limitate la locul infecției.

Funcția principală a CTL-urilor este asupra agenților patogeni intracelulari care nu sunt atacați de anticorpii produși în imunitatea umorală. Prin lovituri letale care duc la liză, astfel de agenți patogeni intracelulari sunt expuși la acțiunea anticorpilor și sunt eliminați prin fagocitoză și neutralizare. Astfel, imunitatea mediată de celule și imunitatea umorală lucrează împreună pentru a proteja corpul.


Răspuns imun umoral

După cum sa menționat, un antigen este o moleculă care stimulează un răspuns în sistemul imunitar. Nu fiecare moleculă este antigenică. Celulele B participă la un răspuns chimic la antigenii prezenți în organism, producând anticorpi specifici care circulă pe tot corpul și se leagă de antigen ori de câte ori este întâlnit. Acest lucru este cunoscut sub numele de răspuns imun umoral. După cum sa discutat, în timpul maturării celulelor B, se produc un set de celule B foarte specifice care au în moleculă numeroase molecule de receptor de antigen ([Figura 2]).

Figura 2: Receptorii celulelor B sunt încorporați în membranele celulelor B și leagă o varietate de antigeni prin regiunile lor variabile.

Fiecare celulă B are un singur tip de receptor de antigen, ceea ce face ca fiecare celulă B să fie diferită. Odată ce celulele B se maturizează în măduva osoasă, acestea migrează către ganglioni limfatici sau alte organe limfatice. Când o celulă B întâlnește antigenul care se leagă de receptorul său, molecula de antigen este adusă în celulă prin endocitoză și reapare pe suprafața celulei legată de o moleculă MHC clasa II. Când acest proces este complet, celula B este sensibilizată. În majoritatea cazurilor, celula B sensibilizată trebuie să întâlnească apoi un anumit tip de celulă T, numită celulă T ajutătoare, înainte de a fi activată. Celula T helper trebuie să fi fost deja activată printr-o întâlnire cu antigenul (discutat mai jos).

Celula T helper se leagă de complexul antigen-MHC clasa II și este indusă să elibereze citokine care induc celula B să se divizeze rapid, ceea ce face mii de celule identice (clonale). Aceste celule fiice devin fie celule plasmatice, fie celule B de memorie. Celulele B de memorie rămân inactive în acest moment, până când o altă întâlnire ulterioară cu antigenul, cauzată de o reinfecție de către aceeași bacterie sau virus, are ca rezultat divizarea acestora într-o nouă populație de plasmocite. Celulele plasmatice, pe de altă parte, produc și secretă cantități mari, de până la 100 de milioane de molecule pe oră, de molecule de anticorpi. Un anticorp, cunoscut și sub numele de imunoglobulină (Ig), este o proteină care este produsă de celulele plasmatice după stimularea de către un antigen. Anticorpii sunt agenții imunității umorale. Anticorpii apar în sânge, în secrețiile gastrice și de mucus și în laptele matern. Anticorpii din aceste fluide corporale pot lega agenții patogeni și îi pot marca pentru distrugere de către fagocite înainte de a putea infecta celulele.

Acești anticorpi circulă în fluxul sanguin și în sistemul limfatic și se leagă de antigen ori de câte ori este întâlnit. Legarea poate combate infecția în mai multe moduri. Anticorpii se pot lega de viruși sau bacterii și pot interfera cu interacțiunile chimice necesare pentru ca aceștia să se infecteze sau să se lege de alte celule. Anticorpii pot crea punți între diferite particule care conțin situri antigenice, aglomerându-le pe toate și împiedicând funcționarea lor corectă. Complexul antigen-anticorp stimulează sistemul complementului descris anterior, distrugând celula care poartă antigenul. Celulele fagocitare, precum cele descrise deja, sunt atrase de complexele antigen-anticorp, iar fagocitoza este îmbunătățită atunci când complexele sunt prezente. În cele din urmă, anticorpii stimulează inflamația, iar prezența lor în mucus și pe piele previne atacul agenților patogeni.

Anticorpii acoperă agenții patogeni extracelulari și îi neutralizează prin blocarea siturilor cheie de pe agentul patogen care le sporesc infecțiozitatea (cum ar fi receptorii care & # 8220dock & # 8221 agenți patogeni pe celulele gazdă) ([Figura 3]). Neutralizarea anticorpilor poate împiedica agenții patogeni să pătrundă și să infecteze celulele gazdă. Agenții patogeni neutralizați cu anticorpi pot fi apoi filtrați de splină și eliminați în urină sau fecale.

Anticorpii marchează, de asemenea, agenții patogeni pentru distrugere de către celulele fagocitare, cum ar fi macrofagele sau neutrofilele, într-un proces numit opsonizare. Într-un proces numit fixarea complementului, unii anticorpi oferă un loc de legare a proteinelor complementului. Combinația de anticorpi și complement favorizează eliminarea rapidă a agenților patogeni.

Producerea de anticorpi de către celulele plasmatice ca răspuns la un antigen se numește imunitate activă și descrie răspunsul activ al sistemului imunitar al gazdei la o infecție sau la o vaccinare. Există, de asemenea, un răspuns imun pasiv în care anticorpii provin dintr-o sursă externă, în locul propriilor celule plasmatice ale individului și sunt introduși în gazdă. De exemplu, anticorpii care circulă în corpul unei femei însărcinate se deplasează peste placentă în fătul în curs de dezvoltare. Copilul beneficiază de prezența acestor anticorpi până la câteva luni după naștere. În plus, un răspuns imun pasiv este posibil prin injectarea de anticorpi într-o persoană sub forma unui antivenin împotriva unei toxine de mușcătură de șarpe sau a anticorpilor din serul sanguin pentru a ajuta la combaterea unei infecții cu hepatită. Acest lucru oferă protecție imediată, deoarece corpul nu are nevoie de timpul necesar pentru a-și monta propriul răspuns.

Figura 3: Anticorpii pot inhiba infecția prin (a) prevenirea antigenului de a-și lega ținta, (b) marcarea unui agent patogen pentru distrugere prin macrofage sau neutrofile sau (c) activarea cascadei complementului.


Controlul imunității de către glucocorticoizi în sănătate și boală

Animalele primesc stimuli de mediu din semnale neuronale pentru a produce hormoni care controlează răspunsurile imune. Glucocorticoizii (GC) sunt un grup de hormoni steroizi produși în cortexul suprarenal și mediatori cunoscuți pentru sistemul nervos și imunitar. Secreția GC este indusă de ritmul circadian și de stres, iar nivelurile plasmatice de GC sunt ridicate în faza activă a animalelor și în condiții de stres. Clinic, GC sunt utilizate pentru alergii, autoimunitate și inflamații cronice, deoarece au efecte antiinflamatorii puternice și induc apoptoza limfocitelor. Receptorul glucocorticoid (GR) acționează ca factor de transcripție și reprimă expresia citokinelor inflamatorii, chemokinelor și prostaglandinelor prin legarea la motivul său, a elementului de răspuns glucocorticoid sau la alți factori de transcripție. La șoareci, GR suprimă inflamația stimulată de antigen mediată de macrofage, celule dendritice și celule epiteliale și afectează răspunsurile imune citotoxice prin reglarea descendentă a producției de interferon-γ și inhibarea dezvoltării celulelor T helper de tip 1, a celulelor T CD8 + și a celor naturale celule ucigașe. Aceste efecte imun inhibitoare previn letalitatea prin inflamație excesivă, dar în același timp cresc sensibilitatea la infecții și cancer. GC-urile pot activa și sistemul imunitar. Ciclul circadian al secreției GC controlează oscilațiile diurne ale distribuției și răspunsului celulelor T, sprijinind astfel întreținerea celulelor T și protecția imunitară eficientă împotriva infecției. Mai mult, mai multe rapoarte au arătat că GR are potențialul de a spori activitățile celulelor B producătoare de Th2, Th17 și imunoglobulină. Stresul are două efecte diferite asupra răspunsurilor imune: suprimarea imună pentru a provoca mortalitatea prin infecție și cancer și activarea imună excesivă pentru a induce inflamații cronice și boli autoimune. În mod consecvent, GC induse de stres suprimă puternic imunitatea mediată de celule și provoacă infecții virale și dezvoltarea tumorii. De asemenea, pot spori dezvoltarea celulelor T ajutătoare patogene și pot provoca leziuni tisulare prin inflamații neuronale și intestinale. Studiile anterioare au raportat efectele pozitive și negative ale GC asupra sistemului imunitar. Aceste proprietăți opuse ale GC pot regla echilibrul imunitar dintre reacția la antigeni și inflamația excesivă în condiții de starea de echilibru și de stres.

Cuvinte cheie: CXCR4 Imunitate mediată celular Ritm circadian Glucocorticoid Receptor glucocorticoid IL-7R Stres Celula Th17 Celula Th2.


Capitolul 43 - Sistemul imunitar

  • Un microb invadator trebuie să pătrundă în bariera externă formată din piele și mucoase, care acoperă suprafața și căptușesc deschiderile corpului unui animal.
  • Dacă reușește, agentul patogen întâlnește a doua linie de apărare nespecifică, mecanisme celulare și chimice înnăscute care se apără împotriva celulei străine care atacă.

Pielea și membrana mucoasă oferă bariere de primă linie în calea infecției.

  • Pielea intactă este o barieră care nu poate fi pătrunsă în mod normal de bacterii sau viruși, deși chiar abraziuni minuscule pot permite trecerea lor.
  • La fel, membranele mucoase care acoperă tractul digestiv, respirator și genito-urinar interzic intrarea microbilor potențial dăunători.
    • Celulele acestor membrane mucoase produc mucus, un fluid vâscos care captează microbii și alte particule.
    • În trahee, celulele epiteliale ciliate mătură mucusul cu microbii prinși, împiedicându-i să pătrundă în plămâni.
    • La om, de exemplu, secrețiile din glandele sebacee și sudoripare conferă pielii un pH cuprins între 3 și 5, care este suficient de acid pentru a preveni colonizarea de către mulți microbi.
    • Colonizarea microbiană este, de asemenea, inhibată de acțiunea de spălare a salivei, lacrimilor și secrețiilor mucoase care scaldă continuu epiteliul expus.
      • Toate aceste secreții conțin proteine ​​antimicrobiene.
      • Una dintre acestea, enzima lizozimă, digeră pereții celulari ai multor bacterii, distrugându-i.
      • Acidul distruge mulți microbi înainte ca aceștia să poată pătrunde în tractul intestinal.
      • O excepție, virusul hepatitei A, poate supraviețui acidității gastrice și poate accesa corpul prin tractul digestiv.

      Celulele fagocitare și proteinele antimicrobiene funcționează la începutul infecției.

      • Microbii care pătrund în prima linie de apărare se confruntă cu a doua linie de apărare, care depinde în principal de fagocitoză, de ingestia organismelor invadatoare de către anumite tipuri de celule albe.
      • Funcția fagocitelor este intim asociată cu un răspuns inflamator eficient și, de asemenea, cu anumite proteine ​​antimicrobiene.
      • Fagocitele se atașează la prada lor prin intermediul receptorilor de suprafață care se găsesc pe microbi, dar nu și pe celulele normale ale corpului.
      • După atașarea la microb, un fagocit îl înghițește, formând un vacuol care fuzionează cu un lizozom.
        • Microbii sunt distruși în lizozomi în două moduri.
          • Lizozomii conțin oxid nitric și alte forme toxice de oxigen, care acționează ca agenți antimicrobieni puternici.
          • Lizozimele și alte enzime degradează componentele mitocondriale.
          • Capsula exterioară a unor celule bacteriene ascunde polizaharidele lor de suprafață și împiedică atașarea fagocitelor la ele.
          • Alte bacterii sunt înghițite de fagocite, dar rezistă digestiei, crescând și reproducându-se în interiorul celulelor.
          • Celulele deteriorate de microbi invadatori eliberează semnale chimice care atrag neutrofilele din sânge.
          • Neutrofilele intră în țesutul infectat, înghițind și distrugând microbii acolo.
          • Neutrofilele tind să se autodistrugă pe măsură ce distrug invadatorii străini, iar durata lor medie de viață este de doar câteva zile.
          • După câteva ore în sânge, acestea migrează în țesuturi și se dezvoltă în macrofage, care sunt fagocite mari, de lungă durată.
          • Unele macrofage migrează pe tot corpul, în timp ce altele locuiesc permanent în anumite țesuturi, inclusiv plămânii, ficatul, rinichii, țesuturile conjunctive, creierul și în special în ganglionii limfatici și în splină.
          • Microbii care intră în sânge sunt prinși în splină, în timp ce microbii din lichidul interstițial curg în limfă și sunt prinși în ganglioni limfatici.
          • În ambele locații, microbii întâlnesc în curând macrofage rezidente.
          • Eozinofilele se poziționează împotriva peretelui extern al unui parazit și descarcă enzimele distructive din granulele citoplasmatice.
          • In addition to lysozyme, other antimicrobial agents include about 30 serum proteins, known collectively as the complement system.
            • Substances on the surface of many microbes can trigger a cascade of steps that activate the complement system, leading to lysis of microbes.
            • These proteins are secreted by virus-infected body cells and induce uninfected neighboring cells to produce substances that inhibit viral reproduction.
            • Interferon limits cell-to-cell spread of viruses, helping to control viral infection.
            • Because they are nonspecific, interferons produced in response to one virus may confer short-term resistance to unrelated viruses.
            • One type of interferon activates phagocytes.
            • Interferons can be produced by recombinant DNA technology and are being tested for the treatment of viral infections and cancer.
            • When injured, mast cells release their histamine.
            • Histamine triggers both dilation and increased permeability of nearby capillaries.
            • Leukocytes and damaged tissue cells also discharge prostaglandins and other substances that promote blood flow to the site of injury.
            • Increased local blood supply leads to the characteristic swelling, redness, and heat of inflammation.
            • Blood-engorged leak fluid into neighboring tissue, causing swelling.
            • First, they aid in delivering clotting elements to the injured area.
              • Clotting marks the beginning of the repair process and helps block the spread of microbes elsewhere.
              • Phagocyte migration usually begins within an hour after injury.
              • Injured cells secrete chemicals that stimulate the release of additional neutrophils from the bone marrow.
              • In a severe infection, the number of white blood cells may increase significantly within hours of the initial inflammation.
              • Another systemic response to infection is fever, which may occur when substances released by activated macrophages set the body’s thermostat at a higher temperature.
                • Moderate fever may facilitate phagocytosis and hasten tissue repair.
                • Characterized by high fever and low blood pressure, septic shock is the most common cause of death in U.S. critical care units.
                • Clearly, while local inflammation is an essential step toward healing, widespread inflammation can be devastating.
                • They also attack abnormal body cells that could become cancerous.
                • NK cells attach to a target cell and release chemicals that bring about apoptosis, or programmed cell death.

                Invertebrates also have highly effective innate defenses.

                • Insect hemolymph contains circulating cells called hemocytes.
                  • Some hemocytes can phagocytose microbes, while others can form a cellular capsule around large parasites.
                  • Other hemocytes secrete antimicrobial peptides that bind to and destroy pathogens.
                  • Sponge cells can distinguish self from nonself cells.
                  • Phagocytic cells of earthworms show immunological memory, responding more quickly to a particular foreign tissue the second time it is encountered.

                  Concept 43.2 In acquired immunity, lymphocytes provide specific defenses against infection

                  • While microorganisms are under assault by phagocytic cells, the inflammatory response, and antimicrobial proteins, they inevitably encounter lymphocytes, the key cells of acquired immunity, the body’s second major kind of defense.
                  • As macrophages and dendritic cells phagocytose microbes, they secrete certain cytokines that help activate lymphocytes and other cells of the immune system.
                    • Thus the innate and acquired defenses interact and cooperate with each other.
                    • Most antigens are large molecules such as proteins or polysaccharides.
                    • Most are cell-associated molecules that protrude from the surface of pathogens or transplanted cells.
                    • A lymphocyte actually recognizes and binds to a small portion of an antigen called an epitope.

                    Lymphocytes provide the specificity and diversity of the immune system.

                    • The vertebrate body is populated by two main types of lymphocytes: B lymphocytes (B cells) and T lymphocytes (T cells).
                      • Both types of lymphocytes circulate throughout the blood and lymph and are concentrated in the spleen, lymph nodes, and other lymphatic tissue.
                      • A single B or T cell bears about 100,000 identical antigen receptors.
                      • A region in the tail portion of the molecule, the transmembrane region, anchors the receptor in the cell’s plasma membrane.
                      • A short region at the end of the tail extends into the cytoplasm.
                      • B cell receptors are often called membrane antibodies or membrane immunoglobulins.
                      • Depending on their source, peptide antigens are handled by a different class of MHC molecule and recognized by a particular subgroup of T cells.
                        • Class I MHC molecules, found on almost all nucleated cells of the body, bind peptides derived from foreign antigens that have been synthesized within the cell.
                          • ? Any body cell that becomes infected or cancerous can display such peptide antigens by virtue of its class I MHC molecules.
                          • ? Class I MHC molecules displaying bound peptide antigens are recognized by a subgroup of T cells called cytotoxic T cells.
                          • In these cells, class II MHC molecules bind peptides derived from foreign materials that have been internalized and fragmented by phagocytosis.
                          • As a result of the large number of different alleles in the human population, most of us are heterozygous for every one of our MHC genes.
                          • Moreover, it is unlikely that any two people, except identical twins, will have exactly the same set of MHC molecules.
                          • The MHC provides a biochemical fingerprint virtually unique to each individual that marks body cells as “self.”

                          Lymphocyte development gives rise to an immune system that distinguishes self from nonself.

                          • Lymphocytes, like all blood cells, originate from pluripotent stem cells in the bone marrow or liver of a developing fetus.
                          • Early lymphocytes are all alike, but they later develop into T cells or B cells, depending on where they continue their maturation.
                          • Lymphocytes that migrate from the bone marrow to the thymus develop into T cells.
                          • Lymphocytes that remain in the bone marrow and continue their maturation there become B cells.
                          • There are three key events in the life of a lymphocyte.
                            • The first two events take place as a lymphocyte matures, before it has contact with any antigen.
                            • The third event occurs when a mature lymphocyte encounters and binds a specific antigen, leading to its activation, proliferation, and differentiation—a process called clonal selection.
                            • The variability of these regions is enormous.
                            • Each person has as many as a million different B cells and 10 million different T cells, each with a specific antigen-binding ability.
                            • These genes consist of numerous coding gene segments that undergo random, permanent rearrangement, forming functional genes that can be expressed as receptor chains.
                            • Genes for the light chain of the B cell receptor and for the alpha and beta chains of the T cell receptor undergo similar rearrangements, but we will consider only the gene coding for the light chain of the B cell receptor.
                            • The immunoglobulin light-chain gene contains a series of 40 variable (V) gene segments separated by a long stretch of DNA from 5 joining (J) gene segments.
                            • Beyond the J gene segments is an intron, followed by a single exon that codes for the constant region of the light chain.
                            • In this state, the light-chain gene is not functional.
                            • However, early in B cell development, a set of enzymes called recombinase link one V gene segment to one J gene segment, forming a single exon that is part V and part J.
                              • Recombinase acts randomly and can link any one of 40 V gene segments to any one of 5 J gene segments.
                              • For the light-chain gene, there are 200 possible gene products (20 V × 5 J).
                              • Once V-J rearrangement has occurred, the gene is transcribed and translated into a light chain with a variable and constant region. The light chains combine randomly with the heavy chains that are similarly produced.
                              • Failure to do this can lead to autoimmune diseases such as multiple sclerosis.

                              Antigens interact with specific lymphocytes, inducing immune responses and immunological memory.

                              • Although it encounters a large repertoire of B cells and T cells, a microorganism interacts only with lymphocytes bearing receptors specific for its various antigenic molecules.
                              • A lymphocyte is “selected” when it encounters a microbe with epitopes matching its receptors.
                                • Selection activates the lymphocyte, stimulating it to divide and differentiate, and eventually to produce two clones of cells.
                                • One clone consists of a large number of effector cells, short-lived cells that combat the same antigen.
                                • The other clone consists of memory cells, long-lived cells bearing receptors for the same antigen.
                                • Each antigen, by binding selectively to specific receptors, activates a tiny fraction of cells from the body’s diverse pool of lymphocytes.
                                • This relatively small number of selected cells gives rise to clones of thousands of cells, all specific for and dedicated to eliminating that antigen.
                                • About 10 to 17 days are required from the initial exposure for the maximum effector cell response.
                                • During this period, selected B cells and T cells generate antibody-producing effector B cells called plasma cells, and effector T cells, respectively.
                                • While this response is developing, a stricken individual may become ill, but symptoms of the illness diminish and disappear as antibodies and effector T cells clear the antigen from the body.
                                • This response is faster (only 2 to 7 days), of greater magnitude, and more prolonged.
                                • In addition, the antibodies produced in the secondary response tend to have greater affinity for the antigen than those secreted in the primary response.
                                • The immune system’s capacity to generate secondary immune responses is called immunological memory, based not only on effector cells, but also on clones of long-lived T and B memory cells.
                                  • These memory cells proliferate and differentiate rapidly when they later contact the same antigen.

                                  Concept 43.3 Humoral and cell-mediated immunity defend against different types of threats

                                  • The immune system can mount two types of responses to antigens: a humoral response and a cell-mediated response.
                                    • Humoral immunity involves B cell activation and clonal selection and results in the production of antibodies that circulate in the blood plasma and lymph.
                                      • Circulating antibodies defend mainly against free bacteria, toxins, and viruses in the body fluids.

                                      Helper T lymphocytes function in both humoral and cell-mediated immunity.

                                      • When a helper T cell recognizes a class II MHC molecule-antigen complex on an antigen-presenting cell, the helper T cell proliferates and differentiates into a clone of activated helper T cells and memory helper T cells.
                                      • A surface protein called CD4 binds the side of the class II MHC molecule.
                                      • This interaction helps keep the helper T cell and the antigen-presenting cell joined while activation of the helper T cell proceeds.
                                      • Activated helper T cells secrete several different cytokines that stimulate other lymphocytes, thereby promoting cell-mediated and humoral responses.
                                      • Dendritic cells are important in triggering a primary immune response.
                                        • They capture antigens, migrate to the lymphoid tissues, and present antigens, via class II MHC molecules, to helper T cells.

                                        In the cell-mediated response, cytotoxic T cells counter intracellular pathogens.

                                        • Antigen-activated cytotoxic T lymphocytes kill cancer cells and cells infected by viruses and other intracellular pathogens.
                                        • Fragments of nonself proteins synthesized in such target cells associate with class I MHC molecules and are displayed on the cell surface, where they can be recognized by cytotoxic T cells.
                                          • This interaction is greatly enhanced by the T surface protein CD8 that helps keep the cells together while the cytotoxic T cell is activated.
                                          • The death of the infected cell not only deprives the pathogen of a place to reproduce, but also exposes it to circulating antibodies, which mark it for disposal.
                                          • Once activated, cytotoxic T cells kill other cells infected with the same pathogen.
                                          • Because tumor cells carry distinctive molecules not found on normal cells, they are identified as foreign by the immune system.
                                          • Class I MHC molecules on a tumor cell present fragments of tumor antigens to cytotoxic T cells.
                                          • Interestingly, certain cancers and viruses actively reduce the amount of class I MHC protein on affected cells so that they escape detection by cytotoxic T cells.
                                          • The body has a backup defense in the form of natural killer cells, part of the nonspecific defenses, which lyse virus-infected and cancer cells.

                                          In the humoral response, B cells make antibodies against extracellular pathogens.

                                          • Antigens that elicit a humoral immune response are typically proteins and polysaccharides present on the surface of bacteria or transplanted tissue.
                                          • The activation of B cells is aided by cytokines secreted by helper T cells activated by the same antigen.
                                            • These B cells proliferate and differentiate into a clone of antibody-secreting plasma cells and a clone of memory B cells.
                                            • These include the polysaccharides of many bacterial capsules and the proteins of the bacterial flagella.
                                            • These antigens bind simultaneously to a number of membrane antibodies on the B cell surface.
                                            • This stimulates the B cell to generate antibody-secreting plasma cells without the help of cytokines.
                                            • While this response is an important defense against many bacteria, it generates a weaker response than T-dependent antigens and generates no memory cells.
                                            • Each plasma cell is estimated to secrete about 2,000 antibody molecules per second over the cell’s 4- to 5-day life span.
                                            • A secreted antibody has the same general Y-shaped structure as a B cell receptor, but lacks a transmembrane region that would anchor it to a plasma membrane.
                                            • In addition, for some humans, the proteins of foreign substances such as pollen or bee venom act as antigens that induce an allergic, or hypersensitive, humoral response.
                                            • Two classes exist primarily as polymers of the basic antibody molecule: IgM as a pentamer and IgA as a dimmer.
                                            • The other three classes—IgG, IgE, and IgD—exist exclusively as monomers,
                                            • Some antibody tools are polyclonal, the products of many different clones of B cells, each specific for a different epitope.
                                            • Others are monoclonal, prepared from a single clone of B cells grown in culture.
                                              • These cells produce monoclonal antibodies, specific for the same epitope on an antigen.
                                              • These have been used to tag specific molecules.
                                              • For example, toxin-linked antibodies search and destroy tumor cells.
                                              • In viral neutralization, antibodies bind to proteins on the surface of a virus, blocking the virus’s ability to infect a host cell.
                                              • In opsonization, the bound antibodies enhance macrophage attachment to and phagocytosis of the microbes. Neither the B cell receptor for an antigen nor the secreted antibody actually binds to an entire antigen molecule.
                                              • Agglutination is possible because each antibody molecule has at least two antigen-binding sites.
                                              • IgM can link together five or more viruses or bacteria.
                                              • These large complexes are readily phagocytosed by macrophages.
                                              • The first complement component links two bound antibodies and is activated, initiating the cascade.
                                                • Ultimately, complement proteins generate a membrane attack complex (MAC), which forms a pore in the bacterial membrane, resulting in cell lysis.

                                                Immunity can be achieved naturally or artificially.

                                                • Immunity conferred by recovering from an infectious disease such as chicken pox is called active immunity because it depends on the response of the infected person’s own immune system.
                                                  • Active immunity can be acquired naturally or artificially, by immunization, also known as vaccination.
                                                  • Vaccines include inactivated bacterial toxins, killed microbes, parts of microbes, viable but weakened microbes, and even genes encoding microbial proteins.
                                                  • These agents can act as antigens, stimulating an immune response and, more important, producing immunological memory.
                                                  • Routine immunization of infants and children has dramatically reduced the incidence of infectious diseases such as measles and whooping cough, and has led to the eradication of smallpox, a viral disease.
                                                  • Unfortunately, not all infectious agents are easily managed by vaccination.
                                                    • For example, the emergence of new strains of pathogens with slightly altered surface antigens complicates development of vaccines against some microbes, such as the parasite that causes malaria.
                                                    • This occurs naturally when IgG antibodies of a pregnant woman cross the placenta to her fetus.
                                                    • In addition, IgA antibodies are passed from mother to nursing infant in breast milk.
                                                    • Passive immunity persists as long as these antibodies last, a few weeks to a few months.
                                                      • This protects the infant from infections until the baby’s own immune system has matured.
                                                      • This confers short-term, but immediate, protection against that disease.
                                                      • For example, a person bitten by a rabid animal may be injected with antibodies against rabies virus because rabies may progress rapidly, and the response to an active immunization could take too long to save the life of the victim.
                                                        • Most people infected with rabies virus are given both passive immunizations (the immediate defense) and active immunizations (a longer-term defense).

                                                        Concept 43.4 The immune system’s ability to distinguish self from nonself limits tissue transplantation

                                                        • In addition to attacking pathogens, the immune system will also attack cells from other individuals.
                                                          • For example, a skin graft from one person to a nonidentical individual will look healthy for a day or two, but it will then be destroyed by immune responses.
                                                          • Interestingly, a pregnant woman does not reject the fetus as a foreign body. Apparently, the structure of the placenta is the key to this acceptance.
                                                          • In the ABO blood groups, an individual with type A blood has A antigens on the surface of red blood cells.
                                                            • This is not recognized as an antigen by the “owner,” but it can be identified as foreign if placed in the body of another individual.
                                                            • These antibodies arise in response to bacteria (normal flora) that have epitopes very similar to blood group antigens.
                                                            • Thus, an individual with type A blood does not make antibodies to A-like bacterial epitopes—these are considered self—but that person does make antibodies to B-like bacterial epitopes.
                                                            • If a person with type A blood receives a transfusion of type B blood, the preexisting anti-B antibodies will induce an immediate and devastating transfusion reaction.
                                                            • Each response is like a primary response, and it generates IgM anti-blood-group antibodies, not IgG.
                                                            • This is fortunate, because IgM antibodies do not cross the placenta, where they may harm a developing fetus with a blood type different from its mother’s.
                                                            • This situation arises when a mother that is Rh-negative (lacks the Rh factor) has a fetus that is Rh-positive, having inherited the factor from the father.
                                                            • If small amounts of fetal blood cross the placenta late in pregnancy or during delivery, the mother mounts a humoral response against the Rh factor.
                                                            • The danger occurs in subsequent Rh-positive pregnancies, when the mother’s Rh-specific memory B cells produce IgG antibodies that can cross the placenta and destroy the red blood cells of the fetus.
                                                            • She is, in effect, passively immunized (artificially) to eliminate the Rh antigen before her own immune system responds and generates immunological memory against the Rh factor, endangering her future Rh-positive babies.
                                                            • Because MHC creates a unique protein fingerprint for each individual, foreign MHC molecules are antigenic, inducing immune responses against the donated tissue or organ.
                                                            • To minimize rejection, attempts are made to match MHC of tissue donor and recipient as closely as possible.
                                                              • In the absence of identical twins, siblings usually provide the closest tissue-type match.
                                                              • However, this strategy leaves the recipient more susceptible to infection and cancer during the course of treatment.
                                                              • More selective drugs, which suppress helper T cell activation without crippling nonspecific defense or T-independent humoral responses, have greatly improved the success of organ transplants.
                                                              • Bone marrow transplants are used to treat leukemia and other cancers as well as various hematological diseases.
                                                              • Prior to the transplant, the recipient is typically treated with irradiation to eliminate the recipient’s immune system, eliminating all abnormal cells and leaving little chance of graft rejection.
                                                              • However, the donated marrow, containing lymphocytes, may react against the recipient, producing graft versus host reaction, unless well matched.

                                                              Concept 43.5 Exaggerated, self-directed, or diminished immune responses can cause disease

                                                              • Malfunctions of the immune system can produce effects ranging from the minor inconvenience of some allergies to the serious and often fatal consequences of certain autoimmune and immunodeficiency diseases.
                                                              • Allergies are hypersensitive (exaggerated) responses to certain environmental antigens, called allergens.
                                                                • One hypothesis to explain the origin of allergies is that they are evolutionary remnants of the immune system’s response to parasitic worms.
                                                                • The humoral mechanism that combats worms is similar to the allergic response that causes such disorders as hay fever and allergic asthma.
                                                                • Hay fever, for example, occurs when plasma cells secrete IgE specific for pollen allergens.
                                                                • Some IgE antibodies attach by their tails to mast cells present in connective tissue, without binding to the pollen.
                                                                • Later, when pollen grains enter the body, they attach to the antigen-binding sites of mast cell-associated IgE, cross-linking adjacent antibody molecules.
                                                                • These inflammatory events lead to typical allergy symptoms: sneezing, runny nose, tearing eyes, and smooth muscle contractions that can result in breathing difficulty.
                                                                • Antihistamines diminish allergy symptoms by blocking receptors for histamine.
                                                                • Anaphylactic shock results when widespread mast cell degranulation triggers abrupt dilation of peripheral blood vessels, causing a precipitous drop in blood pressure.
                                                                  • Death may occur within minutes.
                                                                  • In systemic lupus erythematosus (lupus), the immune system generates antibodies against various self-molecules, including histones and DNA released by the normal breakdown of body cells.
                                                                    • Lupus is characterized by skin rashes, fever, arthritis, and kidney dysfunction.
                                                                    • In MS, T cells reactive against myelin infiltrate the central nervous system and destroy the myelin sheath that surrounds some neurons.
                                                                    • People with MS experience a number of serious neurological abnormalities.
                                                                    • It was thought that people with autoimmune diseases had self-reactive lymphocytes that escaped elimination during their development.
                                                                    • We now know that healthy people also have lymphocytes with the capacity to react against self, but these cells are inhibited from inducing an autoimmune reaction by several regulatory mechanisms.
                                                                    • Autoimmune disease likely arises from some failure in immune regulation, perhaps linked with particular MHC alleles.
                                                                    • For individuals with this disease, long-term survival requires a bone marrow transplant that will continue to supply functional lymphocytes.
                                                                    • Several gene therapy approaches are in clinical trials to attempt to reverse SCID.
                                                                    • Recent successes include a child with SCID who received gene therapy in 2002 when she was 2 years old. In 2004, her T cells and B cells were still functioning normally.
                                                                    • For example, certain cancers suppress the immune system. An example is Hodgkin’s disease, which damages the lymphatic system.
                                                                    • For example, hormones secreted by the adrenal glands during stress affect the number of white blood cells and may suppress the immune system in other ways.
                                                                    • Similarly, some neurotransmitters secreted when we are relaxed and happy may enhance immunity.
                                                                    • Physiological evidence also points to an immune system–nervous system link based on the presence of neurotransmitter receptors on the surfaces of lymphocytes and a network of nerve fibers that penetrates deep into the thymus.

                                                                    AIDS is an immunodeficiency disease caused by a virus.

                                                                    • In 1981, increased rates of two rare diseases, Kaposi’s sarcoma, a cancer of the skin and blood vessels, and pneumonia caused by the protozoan Pneumocystis carinii, were the first signals to the medical community of a new threat to humans, later known as acquired immunodeficiency syndrome, or AIDS.
                                                                      • Both conditions were previously known to occur mainly in severely immunosuppressed individuals.
                                                                      • People with AIDS are susceptible to opportunistic diseases.
                                                                      • Because AIDS arises from the loss of helper T cells, both humoral and cell-mediated immune responses are impaired.
                                                                      • The main receptor for HIV on helper T cells is the cell’s CD4 molecule.
                                                                      • In addition to CD4, HIV requires a second cell-surface protein, a coreceptor.
                                                                      • However, these drugs are very expensive and not available to all infected people, especially in developing countries.
                                                                      • In addition, the mutational changes that occur with each round of virus reproduction can generate drug-resistant strains of HIV.
                                                                      • Transmission of HIV requires the transfer of body fluids containing infected cells, such as semen or blood, from person to person.
                                                                      • In December 2003, the Joint UN Program on AIDS estimated that 40 million people worldwide are living with HIV/AIDS. The best approach for slowing the spread of HIV is to educate people about the practices that lead to transmission, such as using dirty needles or having unprotected intercourse.

                                                                      Lecture Outline for Campbell/Reece Biology, 7th Edition, © Pearson Education, Inc. 43-9


                                                                      Cell-Mediated Immunity

                                                                      Many states in the United States require that professors and teachers (among others) be checked periodically for tuberculosis. This chronic disease, caused by Mycobacterium tuberculosis, evokes an immune response that, unfortunately, does not cure the patient, but does provide an inexpensive test for the disease called the tuberculin test (or Mantoux test).

                                                                      A tiny amount of protein, extracted from the bacteria, is injected into the skin. If the subject is currently infected, or has ever been infected, with the bacteria, a positive test results. In 24 hours or so, a hard, red nodule develops at the site of the injection. This nodule is densely packed with lymphocytes and macrophages.

                                                                      (In Europe, most people produce a positive tuberculin reaction, not because they have had the infection, but because earlier they had been vaccinated against tuberculosis with a preparation of a related (but harmless) bacterium called BCG.)

                                                                      The response to tuberculin is called "delayed" because of the time it takes to occur (in contrast to the "immediate" responses characteristic of many antibody-mediated sensitivities like an allergic response to a bee sting).

                                                                      DTH is a cell-mediated response (in fact, anti-tuberculin antibodies are rarely found in tuberculin-positive people). The T cells responsible for DTH are members of the CD4 + subset.

                                                                      Contact Sensitivity

                                                                      Many people develop rashes on their skin following contact with certain chemicals. Nickel, certain dyes, and the active ingredient of the poison ivy plant are common examples.

                                                                      The response takes some 24 hours to occur, and like DTH, is triggered by CD4 + T cells.

                                                                      The actual antigen is probably created by the binding of the chemical to proteins in the skin. After the antigen is engulfed by dendritic cells in the skin, they migrate to nearby lymph nodes where they present fragments of the antigen to CD4 + T cells .

                                                                      The activated T cells migrate from the lymph nodes to the skin (link to a description of how they do this) to elicit the inflammatory response.

                                                                      Killing intracellular parasites

                                                                      Some human pathogens avoid exposure to antibodies by taking up residence within cells. These include all viruses (discussed in the next section), and some bacteria such as

                                                                      • the bacterium that causes Legionnaires's disease
                                                                      • Listeria monocytogenes, that humans sometimes acquire from contaminated food, and

                                                                      These microorganisms are engulfed by phagocytic cells, like macrophages, but evade the normal intracellular mechanisms that should destroy them.

                                                                      However, the macrophages can present fragments of antigens derived from these parasites. These are displayed in the class II histocompatibility molecules of the macrophages. CD4 + T cells responding to these epitopes release lymphokines that stimulate the macrophages sufficiently that they can now begin to destroy the organisms.

                                                                      Anti-Viral Immunity

                                                                      Any cell in the body is a potential target for one kind of virus or another. However, all cells express class I histocompatibility molecules at their surface. These can display antigenic fragments of viral components. CD8 + T cells that can bind to these epitopes can then destroy the cell (often before it can release a fresh crop of viruses to spread the infection).

                                                                      Graft Rejection

                                                                      Grafts of a kidney, heart, lung, liver, etc. from one human to another always (unless donated by an identical twin) are seen by the recipient's immune system as antigenic and elicit an immune response. If unchecked, this response will eventually lead to destruction of the graft. Both CD4 + and CD8 + T cells participate in graft rejection. They are responding to differences between donor and host of their class II and class I histocompatibility molecules (respectively).

                                                                      Nude mice are homozygous for a gene that is essential for the development of a thymus. Lacking a thymus they cannot produce T cells and hence are unable to reject grafts. Link to a view of nude mice carrying various skin grafts without rejecting them.

                                                                      Graft-versus-host disease

                                                                      Grafts of bone marrow are used to provide, or restore, a source of blood cells for the recipient.

                                                                      For example, a number of different cancers are treated so vigorously &mdash by radiation and cytotoxic chemicals &mdash that the patient's bone marrow is destroyed in the process. Grafts of bone marrow can restore the patient. Sometimes the patient's own bone marrow &mdash stored earlier and, if needed, treated to remove any cancer cells &mdash is used.

                                                                      Sometimes the marrow must come from another person. In this case, there is no danger of rejecting the graft because the recipient has no functioning immune system. However, if there are any histocompatibility differences between donor and recipient (and there always are some, unless the patient's own marrow is used or that of an identical twin), then the T cells of the donor will mount an immune response against the tissues of the recipient. Fortunately, graft-versus-host disease can usually be controlled with immunosuppressive drugs.


                                                                      Immune System Responses

                                                                      There are two systems of immunity in mammals, cell-mediated immune response and humoral immune response. Both use lymphocytes produced from stem cells in the bone marrow.

                                                                      – Humoral immune response

                                                                      • Uses B-lymphocytes produced in the bone marrow, where they also mature.
                                                                      • There are many different types of B-lymphocytes.
                                                                      • When an foreign antigen enters the blood it combines with a few B-lymphocytes which then divide rapidly through mitosis forming a clone of plasma cells. These then produce mainly antibodies but also memory cells. The memory cells can live for large periods of time, sometime even for life.

                                                                      – Cell-mediated immune response

                                                                      • Uses T-lymphocytes which are produced in the bone marrow and mature in the thymus gland.
                                                                      • Once matured T-lymphocytes circulate the body in the blood until it meets an antigen it has the receptor site for. It is then stimulated to divide by mitosis many times forming clones.
                                                                      • Three types of T-lymphocyte:
                                                                        • Killer cells – cause lysis of target cells, will destroy virus infected or cancer cells.
                                                                        • Helper cells – activate B-lymphocytes to produce antibodies.
                                                                        • Suppressor cells – turn off immune response, e.g. turning off antibody production.

                                                                        Content: Humoral Vs Cell-Mediated Immunity

                                                                        Comparison Chart

                                                                        Definition of Humoral Immunity

                                                                        Humoral immune response or antibody-mediated response is associated with the B cells, where the role of these cells (B cells) is to identify the antigens or any foreign particle that are present in the circulation in blood or lymph. This immune response is also assisted with helper T cells which along with the B cells get differentiated into plasma B cells that can produce antibodies.

                                                                        As soon as B cells produce antibodies, they will bind to an antigen neutralize them and causes phagocytosis or cell lysis (destruction of the cells). The antigen is the foreign particle, which is usually a carbohydrate or a protein that triggers an immune response, but above that our body has tremendous capability to identify the antigens.

                                                                        Any kind exposure of antigens leads to the development of secondary immunological response which increases the level of the immune response. The immunoglobulins or antibodies mediate the humoral immunity, these are a particular group of proteins produced by the B-lymphocytes.

                                                                        This following points can explain the eventual process:

                                                                        • Antigens triggers to the body.
                                                                        • Antigens bind to the B cells present in the blood circulation.
                                                                        • Helper T cells or Interleukins assist the B cells and initiate B cell proliferation which activates plasma B cells.
                                                                        • Plasma cells carry antibodies which are antigen-specific and has specific binding receptors of the activated B cells.
                                                                        • These antibodies travel throughout the body and bind to the antigens.
                                                                        • The B cells after destroying the antigens, produce memory cells which in turn provide future immunity when the same antigen triggers the body again.

                                                                        Definition of Cell-Mediated Immunity

                                                                        T lymphocytes assist the Cell-mediated immunity or cellular immunity. In this type, cytokines have released that help to activate the T cells which further destroys the infected cell. Likewise the B cells, T cells originate in bone marrow but matures in the thymus and later gets circulate in the bloodstream and lymphoid tissue.

                                                                        The antigen present on the surface of the antigen-presenting cells (APCs) with the abnormal Major Histocompatibility Complex (MHC) proteine. Abnormal or aberrant MHC molecules are formed from the antigens which have been destroyed or broken down or from any infected virus (exogenous antigens) or the from tumour cells that are actively producing foreign proteins (endogenous antigens).

                                                                        Now helper T-cells release the cytokines, that will activate the T cells, which will recognize the aberrant MHC-antigen complex and will bind to it and differentiate into cytotoxic T cell. After this cell will undergo lysis (cell destruction).

                                                                        This following points can explain the eventual process:

                                                                        • Antigen-presenting cells (APCs) will display the antigens present on its surface and binds to T cells.
                                                                        • Interleukins (secreted by helper T cells) facilitates the activation of T cells.
                                                                        • Along with the MHC-I and the endogenous antigens, the T cells proliferate and produce the cytotoxic T cells.
                                                                        • The T cells destroy the infected cells exhibiting antigens.
                                                                        • In case of exogenous antigens and MHC-II displayed on the plasma membrane together, the T cells trigger to proliferate helper T cells which release interleukins and cytokines and also arouse the B cells to produce antibodies against them. This process is also supported by the natural killer cells (NK) and macrophages, which destroys the antigens.

                                                                        7 COMMENTS AND CONCLUSION

                                                                        Understanding penicillin hypersensitivity has proven to be extremely complex, involving both humoral and cellular immune components. Whilst testing for penicillin-specific IgE in patients is relatively straightforward evaluating if an individual might experience a T cell–mediated response is complicated and requires more detailed investigation. Although the dominant T-cell subsets in various penicillin-induced DHRs can be defined, the underlying causes of these reactions and the molecular targets are yet to be fully explained. Furthermore, not all of these reactions are persistent, and patients can be de-labelled as allergic to penicillin. 148 Hence, prediction of who may experience a penicillin-induced DHR, and if so, in what form, remains clinically obscure. As the formation of penicillin-haptenated proteins can occur either intracellularly or extracellularly, there is potential to invoke activation of different T-cell subsets that paint distinct clinical pictures. Whilst the breadth of potential haptenation sites in the human proteome may generate a diverse range of neopeptides enabling these reactions across HLA backgrounds. Thus, the question may be—“why don't more people experience these reactions?” Whether dampening of responses by regulatory T cells 40, 149 or biases towards particular TCR sequences 150, 151 shape reaction susceptibility, as suggested in adverse responses to other drugs, is worthy of further investigation. Understanding these factors and defining the precise targets of penicillin-responsive T cells represent the next hurdles to unravelling the mechanisms of these complex reactions.