Informație

10.6C: Ciclul de viață al HIV - Biologie


obiective de invatare

  1. Descrieți modul în care retrovirusul HIV-1 realizează fiecare dintre etapele următoare pe parcursul ciclului său de viață. (Includeți următoarele cuvinte cheie în descrierea dvs.: gp120, CD4, receptori de chemokine, gp41, capsidă, genomul ARN, transcriptază inversă, ADN dublu catenar intermediar, provirus, poliproteine, proteaze și înflorire.)
    1. atașament viral sau adsorbție la celula gazdă
    2. intrarea virală în celula gazdă
    3. mișcare virală către locul de replicare în celula gazdă și producerea unui provirus.
    4. replicare virală în interiorul celulei gazdă
    5. asamblare virală sau maturare în interiorul celulei gazdă și eliberare din celula gazdă
  2. Numiți 3 tipuri de celule care infectează HIV în primul rând și explicați pe scurt de ce.

Structura virusului imunodeficienței umane (HIV)

HIV (vezi HIV A, HIV B și HIV C) are un plic derivat din membranele celulei gazdă în timpul replicării. Asociate plicului sunt două glicoproteine ​​codificate pentru HIV, gp120 și gp41. Sub plic este o matrice proteică compusă din p17. În interiorul virusului se află o capsidă sau un nucleu format din proteina p24. Nucleocapsida conține, de asemenea, p6, p7, transcriptază inversă (p66 / p51), integrază (p32), protează (p10) și 2 molecule de ARN monocatenar, genomul viral (vezi Figura ( PageIndex {3} ) ).

Pentru a vizualiza alte micrografii electronice ale HIV, consultați Tutorialul privind patologia SIDA de la Universitatea din Utah.

Ciclul de viață pentru virusul imunodeficienței umane (HIV)

1. Atașarea sau adsorbția la celula gazdă

Inițial, HIV folosește o proteină celulară numită ciclofilină care este o componentă a anvelopei sale pentru a lega un receptor de celule gazdă cu afinitate scăzută numit heparină. Această primă interacțiune (care nu este prezentată în ilustrații sau animații) permite virusului să intre inițial în contact cu celula gazdă. Pentru a infecta o celulă umană, totuși, o glicoproteină învelită pe suprafața HIV numită gp120 trebuie să se adsorbe atât la o moleculă CD4, cât și apoi la un receptor de chemokină care se găsește la suprafața numai a anumitor tipuri de anumite celule umane.

Celulele umane care posedă molecule CD4 includ:

  • Limfocite T4-helper (numite și celule T4 și CD4+ celule)
  • monocite
  • macrofage
  • celulele dendritice

Chimiochine sunt citokine care promovează un răspuns inflamator prin tragerea globulelor albe din vasele de sânge și în țesut pentru a combate infecția. Diferite celule albe din sânge au receptori pe suprafața lor pentru diferite chemokine. Se consideră că receptorii chemokinelor determină tipul de CD4+ HIV cu celule poate infecta. În primul rând, o porțiune sau un domeniu al glicoproteinei de suprafață HIV gp120 se leagă de receptorul său primar, o moleculă CD4 de pe celula gazdă. Acest lucru induce o schimbare a formei care permite domeniilor de legare a receptorului de chemokine ale gp120 să interacționeze cu un receptor de chemokină al celulei gazdă. Receptorul chemokinei funcționează ca un co-receptor viral. Această interacțiune aduce o altă schimbare conformațională care expune o porțiune îngropată anterior a glicoproteinei transmembranare gp41 numită peptidă de fuziune care permite învelișului viral să fuzioneze cu membrana celulei gazdă (vezi Figura ( PageIndex {1} ) A, Figura ( PageIndex {1} ) B) și Figura ( PageIndex {1} ) C).

Animație: Adsorbția HIV la un limfocit T4-Helper. Plicul HIV gp120 trebuie să se atașeze atât la o moleculă CD4, cât și la un receptor de chemokine de pe suprafața celulelor, cum ar fi macrofagele și limfocitele T4-helper, pentru a intra în celulă. GP120 se leagă mai întâi de o moleculă CD4 de pe membrana plasmatică a celulei gazdă. Interacțiunea dintre molecula gp120 și CD4 pe celula gazdă induce o schimbare de formă care aduce domeniile de legare a receptorului chemokinei ale gp120 în proximitate cu receptorul chemokinei celulei gazdă

  • Micrografie electronică de transmisie care prezintă vârfurile de plic și glicoproteine ​​(gp120) ale HIV; prin amabilitatea CDC.
  • Micrografie electronică de scanare care arată HIV care infectează un limfocit T4; prin amabilitatea CDC.

Animație YouTube care ilustrează adsorbția și penetrarea HIV.

Majoritatea tulpinilor de HIV sunt denumite M-tropic sau T-tropic. GP120 al M-tropic HIV (a se vedea figura ( PageIndex {2} )) este capabil să se adsorbe la moleculele CD4 și la receptorii de chemokină CCR5 găsiți pe CD4+ macrofage, celule dendritice imature și limfocite T4 de memorie. (HIV M-tropic este, de asemenea, numit virus R5, deoarece se adsorbe la receptorul chemokinei CCR5.) HIV M-tropic necesită numai niveluri scăzute de molecule CD4 exprimate pe suprafața celulei gazdă pentru infecție. Se crede că HIV M-tropic răspândește infecția. Aceste tulpini par a fi mai lente și mai puțin virulente decât tulpinile T-tropice ulterioare și nu provoacă formarea sincitiilor. HIV se reproduce inițial la niveluri ridicate în macrofage fără a le distruge. (HIV T-tropic, găsit mai târziu în infecția cu HIV, se repetă mai repede, este mai virulent și duce la formarea sincitiilor.)

Odată cu trecerea timpului, mutația genei care codifică gp120 permite ca o parte din HIV să devină dual tropic și capabil să infecteze ambele macrofage prin receptorul de chemokină CCR5 găsit pe aceste celule, și limfocitele T4 prin receptorii de chemokină CCR5 și CXCR4 aceste celule. (HIV duel-tropical este, de asemenea, numit virusul R5X4, deoarece se adsorbe atât la receptorii chemokinei CCR5, cât și la CXCR4.)

Mai târziu, în cursul infecției cu HIV, majoritatea virușilor și-au mutat gp120 pentru a deveni tropic (vezi Figura ( PageIndex {2} )) și infectează celulele dendritice mature și limfocitele T4 prin CD4 și Co-receptori CXCR4 găsiți pe aceste celule. (HIV T-tropic este, de asemenea, numit virus X4, deoarece se adsorbe la receptorul chemokinei CXCR4.) HIV T-tropic necesită niveluri ridicate de molecule CD4 exprimate pe suprafața celulei gazdă pentru infecție. Așa cum am menționat, aceste tulpini T-tropice ale HIV se repetă mai repede și sunt mai virulente și provoacă formarea sincitiilor și încep ciclurile de distrugere a limfocitelor T4.

Celulele microglia infectate cu HIV din creier par să se lege de o moleculă CD4 și de un receptor de chemokine numit CCR3 care se găsește pe aceste celule asemănătoare macrofagelor.

2. Intrarea virală în celula gazdă

Așa cum s-a menționat mai sus sub adsorbție, legarea unei porțiuni sau a unui domeniu al glicoproteinei de suprafață HIV gp120 la o moleculă CD4 de pe celula gazdă induce o schimbare de formă care aduce domeniile de legare ale receptorilor de chemokine ale gp120 în proximitate cu receptorul de chemokină al celulei gazdă. . Aceasta, la rândul său, aduce o schimbare conformațională care expune o porțiune îngropată anterior a glicoproteinei transmembranare gp41 permițând învelișului viral să se contopească cu membrana celulei gazdă (vezi Figura ( PageIndex {5} ) și Figura ( PageIndex {6} )). După fuziunea învelișului viral cu membrana citoplasmatică a celulei gazdă, nucleul proteinei care conține genomul virusului intră în citoplasma celulei gazdă. (Ocazional virusul intră prin endocitoză, după care anvelopa virală se fuzionează cu vezicula endocitară eliberând nucleul care conține genom în citoplasmă.)

Animație: Pătrunderea HIV în celula gazdă. Legarea unei porțiuni sau a unui domeniu al glicoproteinei de suprafață HIV gp120 la o moleculă CD4 de pe celula gazdă induce o schimbare a formei care aduce domeniile de legare ale receptorilor de chemokine ale gp120 în proximitate cu receptorul de chemokină al celulei gazdă. Aceasta, la rândul său, aduce o schimbare conformațională care expune o porțiune îngropată anterior a glicoproteinei transmembranare gp41 permițând învelișului viral să se contopească cu membrana celulei gazdă. După fuziunea învelișului viral cu membrana citoplasmatică a celulei gazdă, nucleul proteinei care conține genomul virusului intră în citoplasma celulei gazdă.

3. Mișcarea virală către locul de replicare în celula gazdă și producerea unui Provirus

În timpul neacoperirii, genomurile de ARN monocatenar din nucleul sau capsidei virusului sunt eliberate în citoplasmă. HIV utilizează acum enzima transcriptaza inversă, asociat cu genomul ARN viral, pentru a face o copie ADN a genomului ARN. (Transcrierea normală în natură este atunci când genomul ADN-ului este transcris în ARNm care este apoi tradus în proteină. În transcrierea inversă a HIV, ARN-ul este transcris invers în ADN.)

Transcriptaza inversă are trei activități enzimatice:

  1. Are activitate de ADN polimerază dependentă de ARN care copiază ARN-ul viral (+) într-un (-) ADN viral complementar (ADNc);
  2. Are activitate de ribonuclează care degradează ARN-ul viral în timpul sintezei ADNc; și
  3. Are o activitate de ADN polimerază dependentă de ADN care copiază catena ADNc (-) într-un ADN (+) pentru a forma un intermediar ADN bicatenar.

Pe măsură ce ADNc este sintetizat din șablonul ARN, activitatea ribonucleazei degradează genomul ARN viral (vezi Figura ( PageIndex {7} ) A, Figura ( PageIndex {7} ) B și Figura ( PageIndex {7} ) C). Transcriptaza inversă face apoi o catenă de ADN complementară pentru a forma un intermediar ADN viral cu catenă dublă (vezi Figura ( PageIndex {7} ) D).

Animație: HIV Copierea ARN-ului în ADN cu transcriptază inversă. Genomurile ARN monocatenare sunt eliberate din capsidă. HIV folosește enzima transcriptază inversă pentru a transcrie genomul ARN în ADN monocatenar. Pe măsură ce ADN-ul este creat, genomul ARN este degradat de o RNază. Transcriptaza inversă sintetizează apoi o catenă de ADN complementară pentru a produce un intermediar de ADN cu catenă dublă care intră în nucleul celulei gazdă infectate.

O enzimă virală numită integrază se leagă apoi de ADN-ul viral dublu catenar, îl transportă prin porii membranei nucleare a celulei gazdă și se introduce într-unul dintre cromozomii celulei gazdă pentru a forma un provirus (vezi Figura ( PageIndex {8 } ) A și Figura ( PageIndex {8} ) B).

Animație: formarea unui Provirus. O enzimă HIV numită integrază este utilizată pentru a insera ADN-ul dublu catenar HIV intermediar în ADN-ul cromozomului unei celule gazdă. HIV este acum un provirus.

După integrare, ADN-ul viral HIV poate exista într-o stare latentă sau productivă, care este determinată de factorii genetici ai tulpinii virale, de tipul de celulă infectată și de producerea proteinelor specifice ale celulei gazdă.

Majoritatea ADN-ului proviral este integrat în cromozomii limfocitelor T4 activate. Acestea cuprind în general între 93% și 95% din celulele infectate și sunt infectate productiv, nu sunt infectate latent. Cu toate acestea, un procent mic de limfocite T4 cu memorie infectată cu HIV persistă într-o stare de repaus din cauza unui provirus latent. Acestea, împreună cu monocitele infectate, macrofagele și celulele dendritice, oferă rezervoare stabile de HIV capabile să scape de apărarea gazdei și de chimioterapia antiretrovirală.

4. Replicarea HIV în celula gazdă

Marea majoritate a limfocitelor T4, care sunt infectate productiv, încep imediat să producă noi viruși. În cazul procentului mic de limfocite T4 cu memorie odihnită infectată, înainte ca replicarea să poată avea loc, virusul HIV trebuie activat. Acest lucru se realizează prin mijloace precum stimularea antigenică a limfocitelor T4 infectate sau activarea lor de factori precum citokine, endotoxine și superantigene.

După activarea provirusului, moleculele de (+) mARN sunt transcrise din catena de ADN (-) proviral de enzima ARN polimerază II. Odată sintetizat, mARN-ul HIV trece prin porii nucleari în reticulul endoplasmatic dur până la ribozomii celulei gazdă unde este tradus în proteine ​​structurale HIV, enzime, glicoproteine ​​și proteine ​​reglatoare (vezi Figura ( PageIndex {3} )).

Se formează un ARNm de 9 kilobaze care este utilizat pentru trei funcții virale:

A. Sinteza poliproteinelor Gag (p55). Aceste poliproteine ​​vor fi în cele din urmă clivate de proteazele HIV pentru a deveni proteine ​​matrice HIV (MA; p17), proteine ​​capsidale (CA; p24) și proteine ​​nucleocapsidice (NC, p7). Vedeți Figura ( PageIndex {9} ) A și Figura ( PageIndex {9} ) B.

b. Sinteza poliproteinelor Gag-Pol (p160). Aceste poliproteine ​​vor fi în cele din urmă clivate de proteazele HIV pentru a deveni proteine ​​matrice HIV (MA; p17), proteine ​​capsidale (CA; p24), molecule de proteinază (protează sau PR; p10), molecule de transcriptază inversă (RT; p66 / p51) și molecule de integrază (IN; p32). Vedeți Figura ( PageIndex {9} ) C și Figura ( PageIndex {9} ) D.

c. În timpul maturării, aceste molecule de ARN devin, de asemenea, genomul noilor virioni HIV.

ARNm de 9kb poate fi, de asemenea, îmbinat pentru a forma un ARNm de 4kb și un ARNm de 2kb.

ARNm de 4kb este folosit pentru:

A. Sintetizați poliproteinele Env (gp160). Aceste poliproteine ​​vor fi în cele din urmă clivate de proteaze pentru a deveni glicoproteine ​​din plic HIV gp120 și gp41. Vedeți Figura ( PageIndex {9} ) E și Figura ( PageIndex {9} ) F.

b. Sintetizați 3 proteine ​​reglatoare numite vif, vpr, și vpu.

ARNm de 2kb este utilizat pentru a sintetiza 3 proteine ​​reglatoare cunoscute sub numele de tat, rev, și naf.

5. Asamblarea virală sau Maturarea în celula gazdă și eliberarea din celula gazdă

Asamblarea virionilor HIV începe la membrana plasmatică a celulei gazdă. Maturarea are loc fie în timpul înmuguririi virionului din celula gazdă, fie după eliberarea acestuia din celulă.

  • Micrografie electronică de transmisie a înmuguririi HIV de la un limfocit T4; prin amabilitatea Microscopiei lui Dennis Kunkel.

Înainte de înmugurire, poliproteina Env (gp160) trece prin reticulul endoplasmatic și este transportată la complexul Golgi unde este scindată de o protează (proteinază) și procesată în cele două glicoproteine ​​din plic HIV gp41 și gp120. Acestea sunt transportate la membrana plasmatică a celulei gazdă unde gp41 ancorează gp120 la membrana celulei infectate. Consultați Figura ( PageIndex {10} ) A, Figura ( PageIndex {10} ) B, Figura ( PageIndex {10} ) C și Figura ( PageIndex {10} ) D.

Animație GIF care arată maturarea gp41 și gp120.

Poliproteinele Gag (p55) și Gag-Pol (p160) se asociază, de asemenea, cu suprafața interioară a membranei plasmatice, împreună cu ARN-ul genomic HIV, deoarece virionul care formează începe să înflorească din celula gazdă.

În timpul maturizării, proteazele HIV (proteinaze) vor scinda poliproteinele rămase în proteine ​​și enzime funcționale individuale HIV, cum ar fi proteinele matricei (MA; p17), proteinele capsidei (CA; p24), moleculele de transcriptază inversă (RT; p66 / p51) și molecule de integrază (IN; p32) .. Consultați Figura ( PageIndex {10} ) E, Figura ( PageIndex {10} ) F, Figura ( PageIndex {10} ) G și Figura ( PageIndex {10} ) H.

A. Poliproteinele Gag (p55) vor fi clivate de proteazele HIV pentru a deveni proteine ​​ale matricei HIV (MA; p17), proteine ​​capside (CA; p24) și proteine ​​nucleocapsidice (NC, p7 și p6).

b. Poliproteinele Gag-Pol (p160) vor fi clivate de proteazele HIV pentru a deveni proteine ​​ale matricei HIV (MA; p17), proteine ​​capsidale (CA; p24), molecule de proteinază (protează sau PR; p10), molecule de transcriptază inversă (RT; p66) / p51) și molecule de integrază (IN; p32).

Diferitele componente structurale se asamblează apoi pentru a produce un virion HIV matur.

Animație GIF care arată maturarea HIV.

6. Reinfectarea

Virușii gratuiți infectează acum noi celule sensibile ale corpului. HIV poate fi transmis și prin contact de la celulă la celulă. Acest lucru poate apărea atunci când o celulă infectată cu gp120 pe membrana sa citoplasmatică se atașează la moleculele CD4 și la receptorii de chemokine de pe suprafața unei celule neinfectate. Celulele se topesc apoi (vezi Figura ( PageIndex {11} ) și Figura ( PageIndex {12} )).

Animație excelentă Rezumând ciclul de viață al HIV

Amabilitatea Biointeractive a HHMI.

Animație YouTube care ilustrează reproducerea HIV.
Amabilitatea Bibliotecii de animații medicale 3D, Dr. Rufus Rajadurai

Exercițiu: Întrebări de gândire-pereche-partajare

  1. Afirmați rolul (rolurile) gp120 și gp41 în ciclul de viață al HIV.
  2. De ce infectează HIV în primul rând limfocitele T4, macrofagele și celulele dendritice?
  3. Cum ajută medicamentele antiretrovirale care se leagă de proteaza codificată HIV să reducă numărul de HIV din organism.
  4. Dacă s-ar putea distruge toate celulele albe din sânge infectate la o persoană infectată cu HIV și apoi reconstitui celulele prin transplantul de măduvă osoasă de la o persoană homozigotă pentru o mutație de deleție a genei care codifică receptorul de chemokine CCR5 (el sau ea poate nu face molecule CCR5), descrieți cum acest lucru ar putea preveni infecția cu HIV la persoana care primește transplantul.

Articolul Medscape despre infecțiile asociate cu organismele menționate în acest obiect de învățare. Înregistrarea pentru a accesa acest site este gratuită.

Rezumat

  1. În timpul adsorbției, o glicoproteină învelită pe suprafața HIV numită gp120 trebuie să se adsorbe atât la o moleculă CD4, cât și la un receptor de chemokină găsit pe suprafața anumitor tipuri de anumite celule umane, cum ar fi limfocitele T4, monocitele, macrofagele și celulele dendritice. .
  2. După adsorbție, glicoproteina gp41 permite învelișului viral să fuzioneze cu membrana celulei gazdă, permițând nucleocapsidei virusului să intre în citoplasma celulei gazdă.
  3. În timpul neacoperirii, genomurile de ARN monocatenar din capsidă ale virusului sunt eliberate în citoplasmă și HIV folosește acum enzima transcriptază inversă pentru a face o copie ADN monocatenară a genomului său de ARN monocatenar. Transcriptaza inversă face apoi o catenă ADN complementară pentru a forma un intermediar ADN viral cu catenă dublă.
  4. O enzimă virală numită integrază se leagă apoi de ADN-ul viral bicatenar, îl transportă prin porii membranei nucleare a celulei gazdă și se introduce într-unul dintre cromozomii celulei gazdă pentru a forma un provirus.
  5. După activarea provirusului, moleculele de ARNm policistronice în mare parte sunt transcrise din catena de ADN proviral, trec prin porii nucleari în reticulul endoplasmatic dur unde este tradus de ribozomii celulei gazdă Proteine ​​structurale HIV, enzime, glicoproteine ​​și proteine ​​reglatoare.
  6. Poliproteinele traduse din ARNm policistronice trebuie să fie clivate în proteine ​​funcționale de către enzimele proteazei HIV.
  7. Cele două glicoproteine ​​din plic HIV gp41 și gp120 sunt transportate la membrana plasmatică a celulei gazdă unde gp41 ancorează gp120 la membrana celulei infectate. HIV își obține anvelopa din membrana plasmatică prin înmugurire.
  8. Cea mai mare maturare are loc fie în timpul înmuguririi virionului din celula gazdă, fie după eliberarea acestuia din celulă.

Întrebări

Studiați materialul din această secțiune și apoi scrieți răspunsurile la aceste întrebări. Nu trebuie doar să faceți clic pe răspunsuri și să le scrieți. Acest lucru nu vă va testa înțelegerea acestui tutorial.

  1. Descrieți modul în care retrovirusul HIV-1 realizează fiecare dintre etapele următoare pe parcursul ciclului său de viață. (Includeți următoarele cuvinte cheie în descrierea dvs.: gp120, CD4, receptori de chemokine, gp41, capsidă, genomul ARN, transcriptază inversă, ADN dublu catenar intermediar, provirus, poliproteine, proteaze și înflorire.)
    1. atașament viral sau adsorbție la celula gazdă (ans)
    2. intrarea virală în celula gazdă (ans)
    3. mișcare virală la locul de replicare în celula gazdă și producerea unui provirus. (ans)
    4. replicare virală în interiorul celulei gazdă (ans)
    5. asamblare virală sau maturare în celula gazdă și eliberare din celula gazdă (ans)
  2. Numiți 3 tipuri de celule care infectează HIV în primul rând și explicați pe scurt de ce. (ans)
  3. HIV posedă un genom de ARN. Cum este atunci HIV capabil să se insereze în ADN-ul celulelor gazdă și să formeze un provirus? (ans)
  4. Alegere multiplă (ans)