Informație

Pot celulele canceroase să transmită de la un organism la altul?


Știu că celulele canceroase sunt foarte rezistente, deci ar fi posibil să supraviețuiască în afara organismului original suficient de mult timp pentru a fi absorbite de altul? Mai mult, ar fi posibil acest tip de „infecție”?


Da. Boala tumorii faciale diavolului este un exemplu:

https://en.wikipedia.org/wiki/Devil_facial_tumour_disease

Căutați aici alte exemple de cancer transmisibil.

Nu am auzit de niciun cancer transmisibil uman.


Raft de cărți

Bibliotecă NCBI. Un serviciu al Bibliotecii Naționale de Medicină, Institutele Naționale de Sănătate.

Alberts B, Johnson A, Lewis J și colab. Biologia moleculară a celulei. Ediția a IV-a. New York: Garland Science 2002.

  • De acord cu editorul, această carte este accesibilă prin funcția de căutare, dar nu poate fi răsfoită.


Introducere

Reproducerea sexuală implică mai multe și adesea costuri severe [1], totuși majoritatea eucariotelor se angajează în relații sexuale, cel puțin ocazional [2]. Pentru a explica acest aparent paradox, s-a dezvoltat multă teorie pentru a identifica beneficiile asociate reproducerii sexuale [3-6]. Sexul amestecă materialul genetic de la indivizii părinți și separă combinațiile de alele construite prin selecția din trecut. Dacă este selectat acest lucru depinde în mare măsură de stabilitatea mediului. Într-un mediu stabil, este posibil ca selecția să fi adus deja combinații favorabile de alele în trecut, iar amestecul genetic continuu poate deveni dăunător [7, 8]. Prin urmare, în multe modele, evoluția sexului se bazează pe avantajul pe care îl primesc descendențele din amestecarea materialelor genetice într-un mediu care nu este stabil [9]. Într-un scenariu de selecție fluctuantă, sexul poate fi benefic, deoarece separă combinațiile de alele construite prin selecția anterioară și care au devenit dezavantajoase [8, 10].

„Ipoteza Reginei Roșii” pentru evoluția sexului subliniază potențialul interacțiunilor gazdă-parazit de a provoca selecție fluctuantă, favorizând astfel amestecarea genetică [11-17] (nu trebuie confundată cu ipoteza macroevoluționară Regina Roșie [18]). Gazdele cu un genotip rar sunt adesea mai puțin susceptibile la tulpinile comune de paraziți [19], iar coevoluția rezultată între gazde și paraziți (așa-numita „dinamică a reginei roșii”) produce o selecție negativă dependentă de frecvență, astfel încât selecția fluctuează în timp pentru gazdă și parazit deopotrivă [20]. Amestecarea genetică este apoi favorizată, deoarece poate produce descendenți cu asociații genetice care sunt rare în prezent și, prin urmare, mai puțin sensibile la paraziți [14, 20, 21].

Până în prezent, studiile ipotezei Reginei Roșii au considerat gazde și paraziți care aparțin unor grupuri taxonomice distincte. Într-un articol de opinie recent, Thomas și colegii (2019) se rup de această tradiție și evidențiază rolul potențial intrigant al descendențelor de celule canceroase transmisibile pentru evoluția sexului [22]. Cancerul se manifestă ca celule somatice care se eliberează de cooperarea multicelulară și proliferează necontrolat, adesea cu prețul vieții organismului (precum și a celulelor canceroase) [23]. Cancerul este un punct mort evolutiv [24], dar apare o excepție atunci când celulele canceroase sunt transmisibile și supraviețuiesc gazdei lor, comportându-se în acest sens identic cu paraziții care infectează noi gazde. În acest din urmă caz, gazdele pot suferi nu numai de celule canceroase care apar din propriile țesuturi, ci și de celule canceroase transmise care provin de la alți indivizi gazdă.

Cancerele transmisibile sunt fundamental diferite de agenții contagioși care cresc riscul de cancer (de exemplu, papilomavirusul uman care provoacă cancer de col uterin [25]). Cancerele transmisibile sunt transmise direct noilor gazde și nu necesită celule sau particule virale ale altui taxon să joace niciun rol în sistemul de infecție. Până în prezent, s-au observat linii de celule canceroase transmisibile doar la câțiva taxoni, și anume trei specii de mamifere [26-29] și patru specii bivalve [30-32], dar organismele multicelulare timpurii, cu apărări anticanceroase probabil bazice, ar fi putut fi afectate de această problemă mai mult decât cele existente [22, 33].

Pe această bază, Thomas și colegii (2019) propun ipoteza intrigantă că prevalența sexului în eucariotele multicelulare ar fi putut fi inițial condusă de linii celulare canceroase transmisibile care infectează în mod regulat gazde multicelulare (rețineți, totuși, că eucariotele tind să fie sexuale chiar dacă sunt unicelulare) [22]. Conform acestui punct de vedere, diversitatea genotipurilor create de sex ajută indivizii în sarcina de a diferenția între sine și non-sine, reducând astfel susceptibilitatea la cancerele transmisibile. Selecția pe gazda multicelulară pentru a evita infecția cu cancer transmisibil este deci asemănătoare selecției induse de agenți paraziți heterospecifici, favorizând evoluția și menținerea sexului.

Cancerele transmisibile sunt într-adevăr similare cu alți paraziți, deoarece supraviețuirea pe termen lung a descendenților lor depinde de transmiterea lor cu succes către alte gazde, ceea ce necesită eludarea sistemului imunitar al gazdei. Celulele canceroase transmisibile, cu toate acestea, prezintă o problemă deosebit de spinoasă pentru gazdă, deoarece structura lor genetică (și, prin urmare, fenotipul lor celular) este în mod implicit foarte similară cu cea a gazdei, deoarece provin prin mutație din țesutul propriu al gazdei sau dintr-un țesut specific (rețineți, totuși, că a fost raportat un caz de transmitere între specii [31]). Recunoașterea de sine / non-auto este similară din punct de vedere conceptual cu modelul „alelelor de potrivire” de apărare a gazdei împotriva paraziților (relevant pentru procesul Red Queen [20, 34-37]), în sensul că perspectivele de infecție ale celulei canceroase depind de compoziția genotipică a populației gazdă. La prima vedere, aceasta stabilește scena coevoluției antagonice între cancerul transmisibil și gazda acestuia, favorizând evoluția sexului la fel cum s-a prezis în ipoteza Reginei Roșii. Fără anchete formale, totuși, este dificil să se judece dacă interacțiunile antagoniste dintre gazde și cancerele transmisibile duc la o selecție fluctuantă a tipului esențial pentru ca dinamica Reginei Roșii să aibă loc. Mai precis, nu este clar dacă selecția fluctuantă poate fi menținută atunci când gazdele sensibile produc ele însele liniile canceroase parazite la care sunt susceptibile.

În această lucrare, investigăm dacă interacțiunile antagoniste dintre gazde și cancerele transmisibile pot promova evoluția sexului sub ipoteza Reginei Roșii. Analizăm un model genetic al populației de selecție fluctuantă și îl completăm cu un model epidemiologic. Ultimul model construiește un cadru epidemiologic explicit pe care îl folosim apoi pentru a examina valorile probabile ale parametrilor pe care le ia modelul genetic al populației. Această utilizare combinată a două modele ne permite să evaluăm cât de probabil este ca sistemul modelat să se regăsească într-un regim de selecție în care dinamica Reginei Roșii poate favoriza reproducerea sexuală.

Abordarea noastră este o versiune simplificată intenționat a tuturor sistemelor de recunoaștere auto / non-auto (cu doar două loci implicate în recunoaștere, plus un modificator care determină reproducerea sexuală / asexuată) și o considerăm ca primul pas necesar pentru înțelegerea condițiilor în care interacțiuni între gazde și cancerele transmisibile pot produce dinamica Red Queen care promovează evoluția sexului. Ne concentrăm pe unul dintre aspectele fundamentale care diferențiază cancerele transmisibile de alți paraziți: producția continuă de linii celulare canceroase din țesuturile gazdei (proces la care ne referim ca „neoplazie”), pe care arătăm că inhibă evoluția sexului sub ipoteza Reginei Roșii. Efectul inhibitor apare deoarece „neocancerii” produși prin neoplazie sunt susceptibili să infecteze gazdele cu un genotip comun, reducând puternic decalajul dintre gazde și dinamica evolutivă a cancerelor transmisibile, care este necesară pentru a se produce fluctuații coevolutive. Dinamica coevolutivă poate selecta pentru sex în anumite regiuni parametrice ale modelului genetic al populației, totuși arătăm că dimensiunea acestor regiuni se micșorează odată ce luăm în calcul constrângerile epidemiologice.


Viruși

Herpes. Herpesul este un virus sau o familie de viruși (virusurile herpetice) care provoacă răni, bule de febră și infecții genitale. Virusul herpes tip I (HV1) a fost considerat anterior ca cauzând probleme și # x0022deasupra centurii, și # x0022, în timp ce virusul Herpes tip 2 (HV2) a fost creditat cu probleme & # x0022sub curea. & # X0022 Astăzi se știe că fie HV1, fie HV2 (inclusiv numeroasele lor serotipuri ) poate infecta orice zonă a corpului.

Herpesul genital (sau anogenital) are ca rezultat vezicule dureroase ale anusului, penisului (la bărbați) și colului uterin, vulva , sau vagin (la femele). Boala, care poate reapărea la intervale sporadice, este cea mai contagioasă în stadiul de vezicule. Deși boala este incurabilă, ea poate fi tratată. Aciclovirul este medicamentul ales. Deoarece herpesul genital poate fi transmis prin canalul de naștere, bebelușii femeilor însărcinate cu această infecție sunt adesea livrați prin cezariană. Există o corelație semnificativă la femei între herpesul genital și cancerul de col uterin.

Negii genitale. Verucile genitale sunt cauzate de un grup de viruși papiloma. Prezența acestor veruci la femei a fost asociată cu un risc crescut de cancer de col uterin. Negii pot fi îndepărtați chirurgical, chimic sau prin crioterapie (congelare).

Virusii hepatitei. Virusii hepatitei, adesea identificați astăzi ca A, B, C, D și E, nu sunt strict boli cu transmitere sexuală. Cu toate acestea, hepatita B și hepatita C pot fi răspândite prin contact sexual, iar hepatita B poate fi răspândită în uter.


De ce se răspândesc cancerele?

Celulele normale nu se răspândesc dincolo de zona în care aparțin. De exemplu, celulele pulmonare nu călătoresc spre inimă, chiar dacă sunt în apropiere. Motivul este că celulele normale au „substanțe chimice de aderență” care acționează oarecum ca adezivul, care mențin diferitele celule împreună în zona lor de origine. Procesul metastatic nu este încă pe deplin înțeles. Uneori celulele canceroase pot pierde substanțele chimice de aderență și se pot desprinde de o tumoare devenind „slabă” și mobilă și liberă de a circula prin vasele limfatice sau fluxul sanguin (vezi mai jos). În general, celulele normale comunică cu alte celule din apropiere - în esență, fiind continuu sub control și amintite de limitele lor. Unele celule canceroase au conceput modalități de a ignora aceste semnale de comunicare, astfel încât să poată călători liber și să invadeze țesuturile din apropiere. Există alte diferențe între celulele canceroase și celulele normale care permit celulelor canceroase care au călătorit să își stabilească reședința într-o locație nouă.


Consecințele HGT: de la flexibilitatea evolutivă la progresia bolii

În secțiunile următoare, vom face o prezentare generală a consecințelor HGT de la provocarea efectelor benefice la provocarea unor boli provocatoare legate de sănătate care apar prin schimbul genetic între procariote-procariote, procariote-eucariote, virus-eucariote și eucariote-eucariote, printre altele.

Schimb genetic procariot-procariot

O privire în HGT între speciile bacteriene relevă rolul larg și omniprezent al schimbului genetic. Rezultatul acestui schimb este modificarea genomului bacterian cu scopul de a obține noi trăsături genetice și astfel să reacționeze rapid și să se adapteze în continuare la schimbările de mediu (Figura 2 Wiedenbeck și Cohan, 2011 Croucher și colab., 2016). Consecința atragerii secvențelor ADN goale este recombinarea și evoluția multor specii bacteriene. În mod similar, dobândirea insulelor de patogenitate bacteriană (PAI) poate transforma speciile altfel inofensive în potențiali agenți patogeni (Thomas și Nielsen, 2005 Bliven și Maurelli, 2016). Inutil să spun că această modificare are o importanță critică, având în vedere că încorporarea ARG-urilor în genomul bacterian gazdă a cauzat probleme grave de sănătate de-a lungul istoriei omenirii (Kumar și colab., 2017). În general, schimbul de material genetic între procariote poate provoca evoluție genetică și adaptare la mediu, care promovează în continuare dobândirea rezistenței la medicamente. Important, atât adaptarea la mediu, cât și evoluția sunt factori cheie în dobândirea rezistenței la agenți antimicrobieni. Sunt descrise mai multe mecanisme în rezistența la medicamente anti-microbiene, inclusiv pompa de eflux antibiotic, degradarea antibioticelor, inactivarea enzimei, modificarea țintei și absorbția scăzută, printre altele (Peterson și Kaur, 2018). Microbii sunt cunoscuți pentru a transfera rapid gena rezistenței reciproc, astfel proprietatea rezistenței la antibiotice se răspândește între tulpini. Mediul, ca sursă principală de MGE, este implicat în transferul genelor de rezistență (Kn & # x00F6ppel și colab., 2017). În general, apariția mutațiilor cromozomiale și transferul orizontal al materialului genetic de rezistență la antibiotice sunt două căi majore de inovație, evoluție și variație a secvenței genetice între organisme, în special bacterii.

Figura 2. Cauze și consecințe ale HGT procariote-procariote. Mediatorii sunt afișați în cutii albe, iar consecințele sunt afișate în cutii colorate. Ca mecanism natural de apărare în unele bacterii, sistemul CRISPR-Cas9 poate depăși transferul orizontal al materialului genetic, mediat de EV și / sau plasmide. Consecința HGT în toate cazurile este apariția tulpinilor de bacterii rezistente și răspândirea infecțiilor legate de om. Date obținute de la Klieve și colab. (2005), Babi & # x0107 și colab. (2008), Husnik și colab. (2013), Marraffini și Sontheimer (2008), Dubey și Ben-Yehuda (2011), Borgeaud și colab. (2015), Cooper și colab. (2017), Tzipilevich și colab. (2017), Price și colab. (2019).

Transferul orizontal de gene joacă un rol substanțial în progresul microbilor rezistenți la medicamente și în transferul genelor de toxicitate. Se pare că, printre alte metode HGT, mecanismul de transformare apare rar între speciile bacteriene pentru a transfera gene de rezistență, totuși, metoda de conjugare care aplică MGE, cum ar fi plasmidele și transpozonii, este o modalitate foarte eficientă și relevantă pentru răspândirea rezistenței la antibiotice (Preț și colab., 2019). Rezultate dintr-un in Silicon Studiul susține că relațiile filogenetice determină aptitudinea și compatibilitatea funcțională a genelor transferate orizontal la noi gazde. Rezultatele au arătat, de asemenea, că utilizarea codonilor, conținutul de GC și energia de pliere a ARNm joacă un rol minor în transferul de gene heteroloage (Porse și colab., 2018).

Transferul genei de rezistență între organism și bacteriile # x2019 poate transforma bacteriile comensale în bacterii patogene rezistente la antibiotice, care sunt cauzative pentru infecția umană, precum și răspândirea acesteia (Paterson și colab., 2016). În această linie, Enterococcus faecalis este recunoscut pentru buna adaptabilitate la intestinul mamiferelor. Acest colonizator nativ al intestinului uman adăpostește plasmide cu reacție la feromoni (PRP) prin care se poate produce transferul ARG între și intraspecii. Pentru asta, E. faecalis reprezintă majoritatea infecțiilor enterococice umane (Garcia-Solache și Rice, 2019). Mobilizarea plasmidelor este raportată ca un mecanism major pentru HGT în evoluția formelor rezistente de E. faecalis care presupune transferul cromozomial al E. faecalis PAI care conține gene de virulență, antimicrobiene, capsule de rezistență și alte trăsături (Manson și colab., 2010). De asemenea, schimbul de ARG între bacterii este cauzat în principal de fenomenul HGT, unde mecanismul de conjugare joacă rolul dominant (Babi & # x0107 și colab., 2008).

Apariția secvențierii de nouă generație (NGS) ca tehnică de mare capacitate a permis examinarea rezistențelor (comunități microbiene) mai degrabă decât a unui singur organism patogen. NGS poate fi aplicat pentru detectarea proactivă îmbunătățită și ameliorarea amenințărilor în evoluție cu rezistența la antibiotice (Crofts și colab., 2017). Folosind secvențierea genomului întreg (WGS), se studiază efectul ARG-urilor transferate orizontal asupra eliminării sensibilității bacteriilor destinatarilor la antibiotice între agenții patogeni enterici. Datele au arătat că modelul de rezistență antimicrobiană (AMR) al celor 654 agenți patogeni enterici din șase genuri reprezentative codifica rezistența împotriva a 22 de antibiotice din nouă clase de medicamente distincte. Prezența mai multor MGE și HGT au fost confirmate folosind WGS în cei șase agenți patogeni enterici rezistenți la medicamente (Kumar și colab., 2017).

Unele gazde se pot apăra eficient împotriva ADN-ului extern, astfel încât sistemul CRISPR din unele bacterii poate fi utilizat pentru a provoca imunitate împotriva fagilor. Cu mai mult de un deceniu în urmă, Marraffini și Sontheimer (2008) au arătat că locurile CRISPR contracarează ARG-urile și # x2019 răspândite printre speciile bacteriene. Au arătat că fluxul de gene rezistente la meticilină și vancomicină din Staphylococcus aureus în două Stafilococ epidermid tulpini, tulpina lipsită de CRISPR (S. epidermidis ATCC 12228) a achiziționat genele transferate, în timp ce tulpina care conține CRISPR (S. epidermidis RP62a) secvențe rezistente împotriva achiziției de gene transmise. În mod similar, locurile CRISPR limitează răspândirea rezistenței la antibiotice în bacteriile patogene, deoarece poate bloca mai multe căi de HGT, inclusiv transducția fagului, transformarea sau conjugarea (Marraffini și Sontheimer, 2008).

Staphylococcus aureus este o bacterie infectioasă cunoscută cu importanță clinică, deoarece este aproape rezistentă la toate antibioticele. N315 și Mu50 tulpini de S. aureus sunt rezistente la meticilină și, respectiv, la vancomicină. Un studiu al secvenței genomice a meticilinei-rezistente S. aureus (MRSA) și rezistent la vancomicină S. aureus (VRSA) a relevat niveluri semnificative de HGT și complexitate în genom. Studiile arată că 26 și 28 MGE transmit ARG-urile către N315 și respectiv Mu50 (Kuroda și colab., 2001 Lepuschitz și colab., 2018).

Bacteria Gram-negativă, Vibrio cholerae este cunoscut ca agent patogen care își transportă toxinele către celulele din apropiere prin sistemul de secreție de tip VI (T6SS) și astfel ADN-ul este integrat direct în genomul bacteriei. The V. cholerae răspândește patogenitatea cu achiziționarea de gene de rezistență, de asemenea (Borgeaud și colab., 2015). Studii experimentale efectuate de Seitz și colab. (2014) au dezvăluit rolul eficient al ComEA în absorbția și primirea ADN-ului în V. cholerae celule.

Streptococcus pneumoniae este, de asemenea, considerată a fi o altă bacterie invazivă. Pentru a supraviețui și a domina în condiții competente, S. pneumoniae beneficiază de transfer orizontal de ADN (HDT), deoarece injectează toxine pentru a ucide celulele surori / din apropiere și apoi extrage conținutul lor genomic (Kirkup, 2017). Urmele HGT pot fi urmărite în patogeneza Acinetobacter baumannii cu mortalitate ridicată (rata de 19 & # x201354%) și rate ridicate (& # x003E60%) de multirezistență (MDR). Un studiu a raportat o scădere semnificativă a Escherichia coli bacterii datorate uciderii și primirii ARG-urilor lor de către Acinetobacter baylyi prin mecanismul HGT. A. baylyi ca lizator de prădător E coli ca pradă de sistemul T6SS (Cooper și colab., 2017).

În afară de rolul plasmidelor conjugative, așa cum au discutat până acum mediatori HGT, Dubey și Ben-Yehuda (2011) au raportat că Bacillus subtilis transferați ARG orizontal între aceeași tulpină de bacterii și în apropiere S. aureus și E coli genomii prin nanotuburi conector (Dubey și Ben-Yehuda, 2011).

Mai mult, EV-urile sunt un alt jucător eficient în schimbul de gene bacteriene și transmiterea infecției între interspecii și intraspecii (Liu și colab., 2018). În consecință, Klieve și colab. (2005) au demonstrat că achiziționarea materialului genetic prin intermediul EV-urilor restabilește potențialul de fermentare a Ruminococ spp. tulpina YE71 pentru a digera celuloza plantelor.

Probabil, VM sunt implicați în transferul tranzitoriu al receptorilor SPP1 ai fagului litic de la sensibili la fagi Bacillus subtilis bacterii la bacteriile rezistente la SPP1-negative. Pentru infecția bacteriană, fagul trebuie atașat mai întâi la suprafața bacteriilor. Aceasta este mediată de expresia receptorilor de fagi extracelulari, de exemplu, SPP1, pe învelișul bacteriilor. S-a demonstrat că co-cultura celulelor rezistente și sensibile duce la transferul orizontal al genei SPP1, făcând adsorbția fagului, infecția și lizarea ulterioară a bacteriilor altfel rezistente. Rezultatele au fost confirmate prin vizualizarea directă a fagilor adsorbiți cu etichetă fluorescentă pe celule rezistente marcate fluorescent (Ofir și Sorek, 2017 Tzipilevich și colab., 2017).

Schimb genetic procariot-eucariot

Dovezile indică faptul că genomurile eucariote sunt, de asemenea, afectate de HGT, deși mai puțin frecvent decât HGT în rândul speciilor bacteriene (Keeling și Palmer, 2008). În această secțiune, evaluăm consecințele schimbului de informații între diferite regate în contextul evoluției, adaptării și dezvoltării RAM, precum și promovarea diferitelor boli legate de sănătate la om (Figura 3).

Evoluția noilor trăsături

Tardigradul, numit și ursul de apă, este o creatură microscopică cu opt picioare. Este de un interes deosebit datorită capacității sale de a tolera condiții extraordinar de dure și solicitări ridicate. În 2015, Thomas și echipa sa de cercetare au studiat și dezvăluit secvența genomului acestui animal. Descoperirile lor au arătat că tardigradele au obținut aproximativ o șesime (aproximativ 17,5%) din genele lor de la bacterii, plante, ciuperci și arhee. Aceasta a fost o constatare neașteptată, deoarece aproape jumătate din acea cantitate a fost cantitatea maximă cunoscută de HGT posibil până în acel moment. Genele străine au fost introduse în genomul tardigradelor și # x2019 de-a lungul anilor și au făcut modificări în compoziția genomului acestui animal și # x2019 pentru a putea rezista mai bine la tensiuni. Deoarece bacteriile au supraviețuit în condiții dificile ani de zile, chiar decenii, cercetătorii au descoperit că achiziționarea de ADN străin de către alte organisme joacă, de asemenea, un rol important în capacitatea ridicată de a rezista unor condiții particulare (Boothby și colab., 2015 Hashimoto și colab., 2016).

Un alt exemplu interesant care demonstrează rolul HGT în evoluția noilor trăsături a fost recunoașterea microorganismelor cu deficit de mitocondrie. Se credea în mod obișnuit că toate celulele eucariote trebuie să aibă un organit mitocondrial pentru a supraviețui, totuși, în 2016, cu secvențierea genomului unui microorganism eucariot anaerob, Monocercomonoide sp., Karnkowska și colab. (2016) au descoperit că evoluția acestui unicel microbian a fost într-un mod care înseamnă că, în general, îi lipsește proteinele mitocondriale și genele lor de codificare. O analiză ulterioară a relevat că Monocercomonoide sp. înlocuiește sistemul de mobilizare a sulfului citosolic (SUF) pentru a furniza clustere de Fe-S, realizate prin transferul orizontal al sistemului mitocondrial de clustere fier-sulf de la alte bacterii (Karnkowska și colab., 2016.)

Numeroase studii demonstrează că evoluția reproducerii asexuale la rotiferele bdelloide a suferit HGT de-a lungul anilor pentru a se adapta la schimbările micro-mediului. Achiziționarea orizontală a genelor este una dintre modalitățile de a menține gene intacte la bdelloizi. Rotiferele bdeloide sunt animale microscopice multicelulare care există în mediile acvatice. Aceste microorganisme sunt rezistente la condiții dure și chiar pot supraviețui într-o condiție complet uscată, lipsită de toată apa. În aceste condiții, ADN-ul cu catenă dublă se descompune și, după expunerea la suficientă apă, ADN-ul străin este dobândit orizontal de la procariote și chiar în unele cazuri de la alte rotifere în acest mod, aceste microorganisme își pot repara cromozomii. În ciuda apariției reproducerii ameiotice la bdeloizi, modificările și diversitatea genelor și ramificațiile la speciile de rotifere sunt fezabile prin fenomenul HGT. Secvențele subtelomerice ale cromozomilor bdelloizi indică un volum mare de material genetic extern și non-metazoic. Analiza filogenetică a genomurilor Adineta vaga ca bdelloid descrie existența a peste 8% din genele străine transferate lateral în genomul lor (Boschetti și colab., 2012 Flot și colab., 2013 Eyres și colab., 2015).

Mai mult, simbioza Planococcus citri mealybug și Tremblaya princeps, pe lângă endosimbiontul său, Moranella endobia este considerată o formă complexă de HGT. Mingălașul suge plantele și sucul # x2019, dar în condiții neplăcute și lipsă de substanțe nutritive, genele transmise care reprezintă 22 de gene atât din bacteriile simbiotice, cât și din alte bacterii furnizează substanțe nutritive esențiale gazdelor lor de insecte. Deoarece Tremblaya a fost afectată de procesul de degenerare de-a lungul anilor de evoluție, corelația sa cu Moranella compensează genele pierdute care sunt implicate în cea mai mare parte în sinteza aminoacizilor esențiali și funcțiile metabolice (Husnik și colab., 2013 Husnik și McCutcheon, 2016 Szab & # x00F3 și colab., 2017).

Adaptarea mediului

Modul în care organismele pot supraviețui în medii bogate în arsenic este un exemplu clar de HGT între regate, care permite eucariotului extremofil să se adapteze la viață, deoarece a primit orizontal ArsM Ca (III) SAM metiltransferaza din bacterii sau arhee. Astfel, transferul și difuzia genelor arsM pe orizontală de la bacterii la alte regate au făcut posibilă rezistența la toxicitatea acestui metal. Arsenitul [As (III)] este un arsenic trivalent anorganic care este transformat într-o formă mai toxică numită metilarsenit [MAs (III)] în timpul reacției de metilare de către gena arsM. S-a observat că, pe lângă genele arsM care prezintă motive de legare a S-adenosilmetioninei conservate pentru a transporta metil la As (III), au fost detectate și trei reziduuri conservate de cisteină ale proteinei ArsM în pozițiile Cys72, Cys174 și Cys224 din alge termofile Cyanidioschyzon merolae sp. 5508 (CmArsM). Mai mult, gena ArsH transformă MAs (III) în metilarsenatul mai puțin toxic [MAs (V)] prin oxidare (Chen și colab., 2017).

De asemenea, Helicobacter pylori, bacteria gastrică patogenă, folosește tranziția nichelului metalic pentru a pătrunde și a supraviețui în stomac. Cumpără nichel din mediul extern prin sistemele de transport NiuBDE și NixA. Strămoșul comun al H. pylori speciile din stomac sunt responsabile pentru obținerea genelor NiuBDE și NixA în timpul evoluției prin HGT. Nichelul este cofactorul enzimei ureazei. Ureaza generează dioxid de carbon (CO2) și tampoane amoniacale (NH3) prin hidroliză a ureei care pot neutraliza condițiile acide ale stomacului și, ulterior, pot adapta bacteriile la mediul acid gastric (Fischer F. și colab., 2016).

Hypothenemus hampei, cunoscut și sub numele de sifon pentru boabe de cafea, este un dăunător grav al cafelei care provoacă anual multe daune industriei cafelei din întreaga lume. Gândacul invaziv obține această caracteristică prin câștigul genei HhMAN1 din bacteriile sale intestinale. Enzima mannanază codificată ca proteină secretorie asigură hrana insectelor și capacitatea de a absorbi carbohidrații din boabele de cafea prin hidroliza polizaharidei stocate în semințele de cafea, galactomanan. Absența HhMAN1 la insecte și asemănarea H. hampei secvențele genomului cu secvențele bacteriene întăresc posibilitatea transferului orizontal al genei mannanazei de la bacteriile intestinale la H. hampei determinând adaptarea gândacului la un mediu special (Acu & # x00F1a și colab., 2012).

Specii de acarieni și lepidoptere dobândesc gene cisteină sintază (CYS) și & # x03B2-cianoalanină sintază (CAS) pentru a rezista plantelor gazdă & # x2019 otrăvire cu cianură de către glucozide cianogene (CNG), care au un rol defensiv împotriva erbivorelor prin eliberarea de cianură de hidrogen (HCN) . Expresia genelor cu transmitere orizontală de la bacterii la genomurile artropodelor și # x2019 duce la detoxifierea HCN (Zagrobelny și colab., 2004 Wybouw și colab., 2014).

Transferul genelor de rezistență la medicamente

Prezența bacteriilor rezistente la antibiotice (ARB) sau ARG în mediu și achiziționarea ulterioară a acestora de către microorganisme clinice importante, cum ar fi plantele, este o problemă gravă legată de sănătate. Se arată că ciupercile solului determină transferul și distribuția bacteriilor în diferite părți ale solului. În mod natural, ciupercile se pot răspândi pe distanțe și pot îmbogăți bacteriile adăpostind plasmide criptice și nutritive care ajută în micosfera lor. Mai mult decât atât, ciupercile din sol ca purtători de ARG și # x2019 facilitează HGT și cresc șansa de a distribui ARG de la bacterii la oameni. Ulterior, valul de răspândire a ARG-urilor se formează la om cu utilizarea necontrolată de antibiotice și, de asemenea, prin lanțul alimentar. Irigarea plantelor cu ape uzate și gunoi de grajd animal contaminate cu gene rezistente sunt, de asemenea, foarte eficiente în diseminarea ARG-urilor prin schimbarea diversității și abundenței bacteriilor care găzduiesc factorii determinanți ai rezistenței (P & # x00E4rn & # x00E4nen și colab., 2016 Nazir și colab., 2017) .

Agrobacterium tumefaciens este un exemplu clar de HGT de la bacterii la eucariote. Această bacterie Gram-negativă este capabilă să transfere și să fuzioneze ADN-ul în genomul plantelor, provocând boala vezicii coronare. Pentru aceasta, este necesară atașarea fizică a Agrobacterium la peretele celular al plantei pentru a introduce ADN-ul său T. Transferul acestor macromolecule de ADN către celule este posibil prin intermediul sistemelor de secreție de tip IV (T4SS). Acest sistem de secreție are capacitatea de a răspândi rezistența la antibiotice prin transferul plasmidelor. Mai târziu, acest microorganism a fost exploatat ca un sistem de transfer util pentru ingineria genetică. În acest fel, bacteriile sunt capabile să schimbe și să evolueze genomurile eucariote mediate de HGT (Fronzes și colab., 2009 Lacroix și Citovsky, 2016).

Schimb genetic virus-eucariote

Ca subset de TE, retrovirusurile endogene (ERV) au fost integrate în genomul uman prin infecții retrovirale ale celulelor germinale ale strămoșilor noștri unde, pe o perioadă lungă de timp evolutiv, fiecare REV este dispersat pe genom în sute până la mii de copii repetitive (Wallau și colab., 2018). Cu toate acestea, analizele transcriptomice ale țesuturilor somatice din jurul celulelor tumorale au indicat coexprimarea genelor cu TE, extinzând ideea că transpozonul este exprimat atât în ​​celulele somatice, cât și în celulele germinale (Chung și colab., 2019).

Cooptați de gazdă pe parcursul evoluției și având capacitatea de autoduplicare și mobilizare, ERV-urile oferă un grup masiv de module de reglare a genelor autonome, indispensabile pentru reglarea normală a genelor și a rețelelor genetice. Exemplele includ reglarea mediată de p53 (Wang și colab., 2007), rețele de reglementare specifice speciei (Kunarso și colab., 2010), reglarea pluripotenței în celulele stem (Lu și colab., 2014 Wang și colab., 2014), interferon răspuns (Chuong și colab., 2016) și activitatea potențiatorilor tisulari specifici (Jacques și colab., 2013 Xie și colab., 2013).

Singurele TE capabile să se mobilizeze în genomul uman aparțin unui membru al grupului retrotranspozonilor non-LTR, care includ elemente autonome de clasă lungă intercalate 1 (LINE-1 sau L1) și elemente non-autonome intercalate scurte (SINE), cum ar fi Alu și SVA [SINE- număr variabil de repetări în tandem (VNTR) & # x2013Alu elements]. Adoptând un mecanism de & # x201Copiere și lipire & # x201D, LINE-1 sau L1 nu numai că își mobilizează propriul ARN către noi site-uri din genom, dar retrotransponă și alte ARN, inclusiv Alu, SVA și ARN celulare (Romanish et al., 2010).

În consecință, pe lângă implicația lor largă în procesele normale de reglare a genelor și aplicarea lor ca instrumente utile pentru editarea genomului și scopuri de terapie genică, pe partea întunecată, rata ridicată a ratei de transpunere (Romanish și colab., 2010) poate afecta negativ rețelele de reglementare importante , rezultând în condiții patologice. It has been reported that� LINE-1-mediated insertions can cause specific genetic diseases (Hancks and Kazazian, 2016), different types of cancer (Babaian and Mager, 2016), and neurodegenerative diseases (Tam et al., 2019). They also adversely affect the prospect of stem cell-based therapies (Schumann et al., 2019).

ERVs and Cancer

In cancers, hypomethylation (Ross et al., 2010) and transcriptional overexpression of ERVs and L1s are frequent. During onco-exaptation, silent TEs can be epigenetically reactivated to promote cancer. To date, analysis of the prevalence of TE onco-exaptation events across 7,769 tumors and 625 normal datasets from 15 cancer types resulted in the identification of 106 oncogenes out of 129 TE cryptic promoter-activation events across 3,864 tumors. Further interrogation of the AluJb-LIN28B candidate revealed the sufficiency and necessity of a TE for oncogene activation (Jang et al., 2019). Furthermore, activation of the hypoxia-inducible transcription factor (HIF), which is a characteristic feature of malignant renal cell carcinoma (RCC), is shown to be related to HIF-dependent reactivation of dormant promoters that are embedded within ERV LTR at the transcriptional start site of a long non-coding RNA (PSOR1C3) gene upstream of POU5F1. Downstream of HIF, POU5F1 (OCT4) acts as a potent stem cell transcription factor (Siebenthall et al., 2019). Likewise, derepresssion of an ERV, LOR1a LTR upstream of IRF5 transcription factor interferon regulatory factor 5 (IRF5), forms LTR-IRF5 chimeric transcripts, which derives IRF5 expression as a feature of malignancy in hodgkin lymphoma (Babaian et al., 2016).

A study on genomic instability pathways arising from retrotransposon insertions in colorectal cancer (CRC) revealed highly variable retrotransposon activity among tumors and identified recurrent insertions in 15 known cancer genes. Insertions in APC as a tumor-initiating event was found in 1% of the 202 cases. Clinically, the high number of insertions are independently associated with poor disease-specific survival (Cajuso et al., 2019).

TEs in Stem Cell-Based Therapies

Human stem cells are indispensable for most basic, clinical, and translational research, such as gene therapy and regenerative medicine. However, they are wider in the clinic and are still limited by their potential risks due to genomic instability and tumorigenesis concerns (Schumann et al., 2019).

Owing to their self (non-self)-mobilizing potential, ERs are used as genetic engineering toolkits to introduce foreign DNA (transgene) to desired genomic regions in target cells. Moreover, L1 has a role in the normal development of the embryo. After fertilization, global chromatin accessibility at the beginning of development by L1 transcriptional activation is important for normal embryonic development (Jachowicz et al., 2017). Also, the L1 RNA is required for repression of the transcriptional program specific to the 2-cell embryo and promotes exit from the 2-cell stage (Percharde et al., 2018). Genotoxicity concerns for retrotransposon-mediated gene transfer are contradictory and reviewed in detail elsewhere (Schumann et al., 2019).

Human Genetic Disorders

Random L1 mobilization in our genome can result in numerous disorders. These disorders are caused by the mutagenic activity of non-LTR retrotransposons, with a rate of 1� pathogenic human mutations due to L1-mediated retrotransposition events. Mutations are detected in 5% of newborns and more than 120 known human diseases are related to insertions of L1s, Alus and SVAs (Cordaux et al., 2006 Ewing and Kazazian, 2010 Hancks and Kazazian, 2012, 2016). Besides cancer, as a typical example of aberrant mutational/epigenetic changes, L1 insertions are involved in the pathogenesis of several genetic disorders (Payer and Burns, 2019). Some of them arise from the addition/deletion of tri-nucleotide pairs that affect the expression of the corresponding gene as seen for the expansion of a hexameric repeat within an SVA retrotransposon in TATA-binding protein-associated factor-1 (TAF1) in X-linked dystonia-parkinsonism (Bragg et al., 2017). Others include Huntington’s disease (HD) (Goldberg et al., 1993), hemophilia A (L1) (Kazazian et al., 1988), and cystic fibrosis (Alu) (Chen et al., 2008). A complete list of ER-related human diseases can be found in Hancks and Kazazian (2016).

Neurological Diseases

Differential TE activity in neurological diseases is detected by an increase in TE-associated RNAs, cDNAs, and proteins in patient samples. Although specific TE-derived products can result in different consequences, there is a common pathogenic reaction, known as general inflammatory response. This (innate) inflammatory responds to cDNAs (by ERV-mediated reverse transcription), dsRNAs (by TE-mediated transcription), or proteins as demonstrated in Aicardi-Goutieres Syndrome (AGS), Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), Multiple Sclerosis (MS), and Alzheimer’s Disease (AD) (Tam et al., 2019). In MS and AGS, ERV proteins and TE nucleic acids can derive innate immune cells-derived inflammation pathways. In AD and ALS, TEs-related pathogenic effects are localized to either hippocampal or cortical neurons (in AD) and motor neurons (in ALS). In addition, expression of envelope proteins from the HERVK and HERVW class have been shown to be neurotoxic and implicated in ALS and MS, respectively (Saleh et al., 2019).

Eukaryote-Eukaryote Genetic Exchange

In this section, we review the implication of newly emerged HGT tools adopted by eukaryotic cells to promote the emergence of beneficial traits as well as evolving numerous human-related maladies, in particular cancer.

Eukaryotic Evolution

Plants, in particular parasitic plants, accept a large quantity of genes horizontally. In parasitic plants, such a genome exchange is partly due to the food dependency to their host. Parasitic plants penetrate the tissues of donor plants by their haustorium to intake nutrients along with their genetic material. Thus, HGT monitoring will help to control the generation and function of parasitic plants, which is one of the most important agricultural problems in the world. DNA transferred horizontally can lead to the adaptive evolution of the recipient plants. Results from transcriptome analysis of three parasitic members of Orobanchaceae (Triphysaria versicolor, Striga hermonthica, și Phelipanche aegyptiaca) and a non-parasitic member (Lindenbergia) showed 52 DNA non-sexual transfers between the parasite members of Orobanchaceae and their hosts. These data show that the greater dependence of parasitic plants on their hosts might increase the chance for HGT, and HGT occurs more significantly in heterotrophic plants than non-parasitic plants (Yang et al., 2016). For instance, the existence of a common gene called ShContig9483 between the Striga hermonthica parasitic plant and its host, Sorghum bicolor, indicates that one sorghum’s gene has been entered into the parasite plant’s DNA by HGT (Yoshida et al., 2010). Moreover, the transfer of two active hAT DNA transposon elements from Brassicaceae to Phelipanche and Orobanche suggested that the Broomrape as a common ancestor has diverged to these parasitic plants following HGT (Sun et al., 2016). Another example is acquiring host plant mRNA (albumin 1 KNOTTIN-like protein gene) by lespedeza dodder (Roney et al., 2007) by HGT from legumes to Cuscuta members and Phelipanche aegyptiaca (Zhang et al., 2013). Entering a large number of genes into the Amborella trichopoda mitochondrial genome by angiosperm, mosses and green algae as donors (Rice et al., 2013) are examples of transduction and translocation of host plants genetic material to parasites.

The issue of the transmittance of mitochondrial cytochrome c oxidase I (COX1) group I introns into the Araceae family has already been investigated by Cusimano et al. (2007). They demonstrated that fungi donate the introns into these flowering plants to promote the evolution of angiosperms.

Similarly, phylogenetic studies demonstrate the distribution of the hAT superfamily DNA transposons horizontally between Drosophila species (Schaack et al., 2010 Rossato et al., 2014). A paper by Ivancevic et al. (2018) reported the occurrence of horizontal transfer in two retrotransposons, LINE-1 (L1) and Bovine-B (BovB), in the mammals’ genome. Their research team traced and scrutinized these two foreign genes in a large number of eukaryotes genomes and showed evidence that they have identified for the first time the horizontal transmission in L1 elements. Also, they stated that plenty of lateral BovB elements are transferred between various species (Ivancevic et al., 2018).

Cancer Evolution

Recent studies have uncoupled new mediators of HGT by which cancer cells can crosstalk and send signals to transform distant normal/cancer cells. This is important as these events are actively involved in cancer progression and metastasis outbreak. In this section, we discuss the implication of HGT mediators including EVs (exosomes), apoptotic bodies, and cfDNA in the emergence and progression of cancer, as well as the development of drug resistance.

Apoptotic Bodies

Evidence suggests that apoptotic cells derived from dying cells (tumor cells) can laterally transfer complex information to other cells, as they are shown to carry various cargoes including DNA, RNA, and protein. Further, changes in the outer membrane of apoptotic cells can induce neighboring cells to become phagocytic (de la Taille et al., 1999), thus apoptotic cells can be engulfed by normal adjacent cells, causing the exchange of genetic information in the context of adopting new traits, e.g., oncogenic transformation, or drug resistance in the receipt cells. The consequence of apoptotic-mediated information transfer is not always pathologic, as in the case of bone remodeling which occurs each 2-weeks, a large number of apoptotic bodies are produced by mature osteoclasts. These apoptotic bodies induce osteogenic differentiation via RANKL-mediated reverse signaling (Ma et al., 2019).

Earlier experiments indicated that oncogenic DNA can be transferred to cells by phagocytosis of apoptotic bodies. Results showed that apoptotic bodies derived from EBV-carrying B lymphocytes when cocultured with other cells (e.g., fibroblasts) result in the expression of the EBV-encoded genes EBER and EBNA1 in the recipient cells at a high frequency. Thus, HGT mediated by apoptotic cells can be a route for infection of cells that lack the receptor for the virus (Holmgren et al., 1999).

A similar experiment is reported where DNA coding for the ARGs (hygr-r) can be transferred by apoptotic prostate cells to the Neomycin-resistant and bcl-2 overexpressing LNCaP prostate cells resulting in dual-antibiotic resistant prostate cancer cell clones (de la Taille et al., 1999).

Furthermore, the transfer of viral DNA after uptake of apoptotic bodies is confirmed to be a driver of HIV DNA toward immune cells lacking the CD4 receptor for virus entry in vivo (Spetz et al., 1999).

Uptake of apoptotic bodies derived from H-rasV12- and human c-myc-transfected rat fibroblasts by p53-negative murine phagocytic cells results in loss of contact inhibition in vitro, aneuploidy, and the accumulation of the genetic changes that spark tumor formation in vivo (Bergsmedh et al., 2001).

With regard to the role of donor apoptotic cells in the regulation of HDT, it was shown that the inhibition of DNA fragmentation factor/caspase-activated DNase (DFF/CAD) can reduce the competency of cells to serve as good donors. It should be noted that DFF/CAD is the endonuclease responsible for DNA fragmentation during apoptosis (Yan et al., 2006). Further studies indicated that besides DNase II, the activity of Chk2, p53, and p21 signaling pathways can counteract propagation of apoptotic bodies-derived oncogenic DNA, thus it forms a genetic block against transformation and malignant phenotype (Bergsmedh et al., 2006).

Circulating Cell-Free DNA

Besides apoptotic bodies, cfDNA is another precious tool with an implication in diagnosis, prognosis, and monitoring of cancer. cfDNA can originate from apoptotic cells and necrotic cells as well as from active cellular secretion. The size of the DNA derived from apoptotic degradation fairly extends to � bp composed of one nucleosome (147 bp). However, cancer cell-derived cfDNA is shown with a smaller size (� bp) compared to normal cells. Also, larger DNA up to 10,000 bp with a necrotic cell origin is detected in cancer patients (Jahr et al., 2001). Mitochondrial DNA (mtDNA) is another example of cfDNA released into blood circulation during cellular clearance or repair processes. Another cfDNA with a different size of 1000 bp up to 20,000 bp for chromosomal circular DNA is also reported (Bronkhorst et al., 2019).

Various experiments have documented the oncogenic potential of cfDNA on normal cells. For one, experiments on colon cancer transformation indicated that the supernatant of SW480 human cancer cells and plasma-derived from patients with colon cancer can be transferred laterally to the healthy cells and transform cultured murine NIH-3T3 cells ontogenetically, as validated by quantification of K-ras-mutated sequences, p53 sequences, and beta-globin-encoding sequences (Garc໚-Olmo et al., 2010 Trejo-Becerril et al., 2012). Thus, recipient cell genetic alteration with the potential to derive tumorigenicity and development of tumors are among the most serious subjects related to HDT (Trejo-Becerril et al., 2012).

Viral DNA integration into the human genome is an accepted fact, however, new studies indicated integration of bacterial DNA into the human somatic genome. This observation has now prompted a new hypothesis that the origin of cancer cells are bacteria. It equally questions the source of primary cancer cells (PCCs) and secondary metastatic cancer cells (SCCs) which are proposed to be originated from the senescent normal cells and cancer cells, respectively. Indeed, there is a resemblance between the nascent PCCs/SCCs that are small and organelle-less resembling bacteria with that of cyanobacterium TDX16 development and transition. TDX16 acquires algal host DNA which turns it into alga TDX16-DE by de nevo biogenesis of organelles. This observation suggests bacteria as the mighty origin of cancer cells (Dong and Xing, 2018).

Additionally, there is clinical evidence that bacterial DNA integrates into the human somatic genome through an RNA intermediate, as insertion of Acinetobacter și Pseudomonas genetic materials into human genome by HGT is validated which is causative to the development of acute myeloid leukemia (AML) and stomach adenocarcinoma, respectively (Riley et al., 2013 Robinson et al., 2013, 2017). Also, data analysis of public cancer genome sequence data confirmed an association between the presence of mycobacterium tuberculosis complex in the glioblastoma multiforme (GBM) and ovarian serous cystadenocarcinoma (OV) samples, as well as the presence of Ralstonia spp. in AML samples (Robinson et al., 2017).

One of the most critical factors in tumor formation and development is mitochondrial respiration affecting the effective extension of metastasis. Notably, the results of the conducted studies in this field point to the fact that tumor cells receive horizontally the mtDNA from other cells of the body to improve the cellular respiration conditions (Berridge et al., 2015 Dong et al., 2017).

Exosome

As another intriguing mechanism of HGT, the biological relevance of EVs in intercellular communication has been well established, as they can carry different types of biomaterials including proteins, RNA (mRNAs and microRNAs) (Cai et al., 2013), and DNA [gene fragment, genomic DNA (gDNA)] (Fischer S. et al., 2016) as main cargo. Cargo can be integrated on the outer or inner layer of the vesicle phospholipid membrane through anchoring proteins or can be packed inside the vesicle.

Besides normal cells, apoptotic cell-derived extracellular vesicles (ApoEVs) are also described as containing nuclear materials and mitochondria and presenting cell-specific markers on the surface, which enable tracking of the cell of origin (Jiang et al., 2017 Poon et al., 2019). Interestingly, EVs are shown to mediate the horizontal transfer and integration of RNA intermediates into the human genome. To this, human cancer cells were transfected with an expression construct containing a retrotransposition-competent human L1 tagged with a reporter gene. Further analysis of isolated EVs showed enrichment of L1-derived reporter RNA transcripts from cancer cells expressing active L1 retrotransposition (Kawamura et al., 2019).

Discovering the tumor-derived exosomes in cancerous mice revealed the releasing of epidermal growth factor receptor (EGFR) in host macrophages which cause a decrease in interferon-1 gene expression, and thereby the immune response is reduced against viral infection (Gao et al., 2018). Thus, tumor cells can transfer activated EGFR through EVs to the host macrophage to dampen innate immunity response, rendering the host immunocompromised.

Initial experiments validating genomic DNA transfer of a model gene by exosomes comes from the study in which a lentiviral vector encoding Arabidopsis thaliana-DNA (A.t.-DNA) was transduced to bone marrow-derived mesenchymal stromal cells (BM-hMSC). It was previously shown that EV released from human BM-hMSC has a high content of high-molecular DNA. Further quantification and verification of PCR-products from the recipient cell suggested stable integration of A.t.-DNA for two weeks (Fischer S. et al., 2016).

Complex exchange of genetic information is evidenced in the pathogenesis of cancer. Indeed, the BCR/ABL hybrid gene can be transferred from K562 EVs to neutrophils/HEKs, which further decrease their phagocytic activity in vitro. Also, the transfer of K562 EVs in immunodeficient mice results in chronic myeloid leukemia (CML) (Cai et al., 2013 Cai et al., 2014). Likewise, microRNA-containing EVs derived from the sera of patients with colorectal cancer as well as HT29 colon cancer cells can induce the transformation of fibroblasts into colon carcinoma cells (Abdouh et al., 2019). In this view, a therapeutic strategy can be envisioned by targeting cancer-derived EVs. Such that breast cancer metastases to the lungs, lymph nodes, and thoracic cavity can be controlled using human-specific anti-CD9 or anti-CD63 antibodies which target CD9/CD63 receptor on the surface of EVs. Finally, depletion of EVs, as evidenced by their preferential internalization by macrophages, was capable of reducing metastatic burden in a human breast cancer xenograft mouse model (Nishida-Aoki et al., 2017).

Interestingly, HGT can affect the therapeutic potential of the leading-edge technology CRISPR-Cas9 system. A drawback of gene manipulation by the CRISPR-Cas9 system is unintentional integration of DNA sequences derived from retrotransposons, genomic DNA, mRNA, and vectors which are captured at double-strand breaks (DSBs) sites introduced by CRISPR-Cas9. Exosome-mediated HGT during DSB repair can negatively affect the therapeutic efficiency of CRISPR-Cas9 technology (Ono et al., 2019).

As EVs are present in all fluids of living animals, exosome-mediated HGT is the driving force behind mammalian genome evolution which can be translated into cancer development as well as adaptation and drug resistance (Baghban et al., 2020).

Engineered exosomes that display tumor-specific targeting receptors (e.g., Her2) can be loaded with chemotherapeutic (Doxorubicin) (Gomari et al., 2018) or theranostics agents [sinoporphyrin sodium (Liu et al., 2019)] for selective targeting and delivery of therapeutics to cancer cells. In the sense of gene therapy, siRNA can be delivered to breast cancer cells by exosomes, which resulted in 70% down regulation of the target gene (TPD52) in vitro (Limoni et al., 2019).

In an interesting study, metastatic-Trap (m-tarp) was manufactured using exosomes embedded on a three-dimensional platform as a trap (favorable secondary site) to lure metastatic cells. For this, exosomes purified from the ascitic fluid of ovarian cancer patients were validated as intermediaries of tumor cell attachment. Transplantation of the device into the peritoneal cavity of mice resulted in the capturing of ovarian metastatic cells and significantly improved survival outcomes by disrupting the crosstalk between metastatic cells and their environment (de la Fuente et al., 2015).

On the bright side, the potential of exosomes as natural and non-toxic agents (vectors) to induce long-term changes in the receipt cells was further translated into the gene therapy as an alternative to the time-consuming and laborious gene cloning as well as for targeted (functionalized exosomes) and controlled drug delivery.

Cellular Organelles

What’s more interesting is the diversity of biomaterials that can be transferred inter/intraspecies encompassing genes, genomes, proteomes, and even organelles.

Indeed, the evidence for HGT related to the transfer of mitochondria has changed the previously accepted paradigms regarding the role of anaerobic glycolysis in cancer cell metabolism. Although glycolytic metabolism is recognized as the key hallmark of many cancer cells, tumor cells also need oxidative phosphorylation (OXPHOS) to meet their pathophysiological demands. On the contrary to the previous fact suggested by Warburg that defects in mitochondria are causative to cancer initiation, some cancer cells retain OXPHOS capacity with no clear respiratory defects (Frezza and Gottlieb, 2009 Jose et al., 2011). Furthermore, inhibiting glycolysis may restore higher rates of OXPHOS in neoplastic cells and spark cancer growth. Respiration is key for cancer cell formation, proliferation, progression, and metastasis (Viale et al., 2015). Surprisingly, cancer cells deprived of mtDNA can restore their respiration potential through a rare phenomenon which is regulated by HGT involving the transfer not of mtDNA but of whole mitochondria (Tan et al., 2015).

Results from an invaluable study revealed that mtDNA-deficient tumor display delays in tumor formation potential compared to their normal counterpart. It also showed that progression was associated with respiration recovery and acquiring mtDNA from the host. Further studies showed that efficient tumor formation, recovery of mitochondrial respiration, and mtDNA acquisition occurs via trafficking of whole mitochondria between mammalian cells in vivo (Dong et al., 2017). It is also shown that mitochondria exchange between leukemic cells and mesenchymal stem cells residing in the bone marrow niche increases oxidative phosphorylation of cancer cells and contributes to leukemia cells’ survival and resistance to chemotherapy (Griessinger et al., 2017). As a therapeutic strategy, mitochondria transplantation is demonstrated to improve antitumor activity and reduce chemoresistance and mitochondrial dynamics in breast cancer in vitro (Chang et al., 2019).


An evolving view of cancer

Last spring, The New Yorker published a piece on epigenetics and cancer that triggered a storm of complaints from molecular biologists, who called the article “misleading” and even “horribly damaging.”

The article’s author, Siddhartha Mukherjee, MD, DPhil, an assistant professor of medicine at Columbia University, issued a rebuttal. But even after the dust settled, many seemed to agree that Mukherjee had ignored traditional genetics and that his description of epigenetics — how cells regulate the activity of genes — was too streamlined to satisfy the biologists.

Yet it likely wasn’t just Mukherjee’s approach that triggered the anger. Cancer researchers are beginning to embrace a new paradigm: that how cancer cells behave and evolve is a response to their environment, not just to genetic mutations. That paradigm is meeting significant resistance from researchers who have spent a lifetime with the idea that cancer cells result from mutations.

“There’s definitely an old-school crowd who think if we just sequence deep enough, we’ll solve all the problems,” says Alexander Anderson, PhD, chair of integrated mathematical oncology at the Moffitt Cancer Center, in Tampa, Florida. Epigenetics, he says, is transforming our concept of cancer biology.

Beyond mutation

For decades, researchers have accepted the idea that cancer results from genetic mutations in individual cells. And indeed if you look at tumor cells, they differ genetically from healthy cells nearby — sometimes dramatically so. The theory has been that a carcinogen, such as asbestos or cigarette smoke, induces mutations in a cell’s DNA that eventually cause it to become cancerous. That bad cell and its descendants multiply faster than healthy cells and take over.

But, strangely, most of the things that cause cancer, including tobacco smoke and asbestos, don’t cause genetic mutations. Rather than modifying the genes themselves, smoke and asbestos alter the activity of genes through a collection of processes called epigenetics.

Epigenetics consists, among other things, of tiny modifications — either to the DNA itself or to proteins called histones that wrap around the DNA and change the activity of the genes. (Like Mukherjee, we are leaving a lot out.)

For example, if you spend every weekend gardening, changes in the activity of genes in the skin cells of your hands will produce callouses. Our callouses might seem very ordinary to us they come and go depending on what we’ve been up to recently. But what if the genes whose activity changes to produce them could mutate so that our callouses became permanent? What if some babies were born with calloused hands?

Amazingly, modern evolutionary biologists are moving to the view that that’s exactly how wild plants and animals often evolve. It all starts with the phenotype, which is every single trait of an organism or cell — everything but the genes. The phenotype includes the enzymes encoded by genes, myriad metabolic pathways, the shape of a nose or the hands, a vast repertoire of behavior and even memories of an equation or a loved one.

We already know that the same genes can produce alternate phenotypes, depending on just how the genes are expressed. That phenotypic plasticity delivers different castes of ants, all from the same genotype hands that look different from our feet, even though they have the same genotype and identical twins of different heights and personalities. All these changes arise from the way the immediate environments of cells, organs or whole individuals interact with genes. The differences in gene activity are mediated by an array of hormones, transcription factors and other mechanisms.

‘Genes are followers, not leaders’

Evolutionary biologist Mary Jane West-Eberhard, PhD, one of the leaders of the movement to reframe evolution, has laid out the experimental evidence showing that the plasticity of an organism’s characteristics, or phenotype, foreshadows its evolution. In essence, you can start with an epigenetic variant — think calloused hands — and later that particular trait can become permanently fixed in the genes. In fact, ostrich chicks do just that, hatching with callouses that help protect their young chests from the hot, rocky ground.

Famously, West-Eberhard, staff scientist emerita at the Smithsonian Tropical Research Institute, said, “Genes are followers, not leaders, in evolution.”

Now that same idea of genes as followers is invading the theory of cancer. It seems that cancer cells, too, can first begin to change through temporary epigenetic changes, instead of by means of mutations in the DNA.

A systems approach

“There’s a feeling in the field that we have to start thinking more holistically,” Anderson says. And the key to that, he says, is math.

One of a few researchers with a strong understanding of both cancer biology and the mathematics needed to build a new model of cancer based on a systems approach, says Moffitt Cancer Center’s Anderson, is Stanford assistant professor of radiology Parag Mallick, PhD.

Mallick, who works at the Canary Center at Stanford for Cancer Early Detection, describes a paper he and his colleagues published in May 2016 in Medicina genomului: “We found that when you treated cells with a chemotherapeutic drug over long periods of time, you could make cells that were 40 times more drug-resistant. Yet the cells had no genetic alterations.” Instead, all the changes were epigenetic. “If you treated the cells with the drug, they were like, ‘Oh, OK, let me change my histones,’ ” he says. “It’s a crazy thought.”

While the mechanisms for changes may be modifications to the histone proteins or the DNA, the driver of change is the environment. Cancer, explains renowned developmental biologist Scott Gilbert, PhD, of Swarthmore College, can result not only from bad cells but from a bad cellular environment.

For cancer cells, says Mallick, whether the environment is good or bad depends on where the cells live in a tumor, how close they are to nutrient-rich blood vessels, how many immune cells they have been in contact with, the phenotypes of nearby cells and where the cells are in the body. Each of these situations can induce a range of epigenetic reactions that can impact, for example, how resistant or sensitive the cells are to chemotherapy drugs or how likely the cells are to begin to metastasize.

A tumor comprises an array of ecological niches, each of which can induce a different kind of behavior or phenotype in the cancer cells that live there, says Anderson. But just as a tropical rainforest functions similarly whether it’s on one continent or another, all tumors share some common rules that govern their behavior and even the phenotypes of individual cells in different parts of the tumor.

Animals and other organisms can pass epigenetically mediated traits to multiple generations without any change in the genes themselves. Lab studies demonstrate that some of these phenotypic traits can become permanently fixed in the genome. It makes sense that cancer cells could do the same.

Mallick says the epigenetic changes that help tumor cells resist deadly drugs are passed on to daughter cells. Although no one has witnessed it happen, it’s pretty clear that the right mutation could turn the trait for drug resistance from plastic to permanent, making the trait part of the cancer cells’ permanent genetic repertoire.

As Gilbert says, “You start off with an epigenetically induced phenotype. And then if any mutations occur that allow this to be fixed into the genome, it goes for it.”

A mathematical model of cancer

This new way of understanding evolution is the theo­ret­ic­al engine that drives Mallick’s research. Viewing cancer as a dynamically evolving adaptive system, his team is focused on developing a giant model of cancer behavior that integrates all the different levels. “Our entire purpose in life is to build a virtual model of cancer,” says Mallick.

Sitting in his office, Mallick plays a video on a computer: It shows a flock of birds wheeling in a blue sky. Mallick says the way flocks of birds move — forming dense clouds, then moving here and there, all together like a single being — is key to an emerging view of the way cancer cells behave.

Such group behavior, whether in birds, fish or cells, arises from simple rules governing the behavior of each individual. In a flock of birds, for example, the rules might include how each bird always flies in the same direction as nearby birds and always stays close, though not too close, to the others. But the behavior of flocks can’t be predicted by studying one bird at a time. Complex behaviors that emerge only in groups are called “emergent properties.” For example, no single molecule has a temperature, but groups of them do.

What triggers metastasis?

Just as hundreds of birds can suddenly take flight together and head off in one direction, swooping and turning in unison, tumor cells can perform similar feats. Working with a nationwide team, funded by the National Cancer Institute’s Physical Sciences in Oncology Initiative and by the Defense Advanced Research Project Agency and including the Canary Center’s director, Sanjiv “Sam” Gambhir, MD, PhD, professor and chair of radiology computer scientist Christopher Ré, PhD and interns from local high schools, Mallick is looking at how cancer cells behave. The team aims to discover what triggers their sudden transformations, or state changes, from quiet and comparatively harmless tumor cells into peripatetic, metastatic cells that migrate all over the body, invading and altering other tissues.

When cancer cells transition to metastatic behavior, it can happen quite suddenly, says Mallick. Nonmetastatic tumor cells might sit quietly inside a tumor with a clear boundary. But when metastasis starts, they break through the wall of the tumor and launch themselves out into the rest of the body. “Cancer cells will spontaneously start to move in one direction,” he says. But what makes cancer cells suddenly get the travel itch? And more generally, adds Mallick, “What are the origins of such state changes? How do you describe them? How do we model them? What’s governing their behavior?”

Of course, the behavior of cancer cells, like that of healthy cells, is hugely complex. For example, cells might behave in a cancerous way for reasons that are deep in their genes, or the change could be driven by signals from the environment. And metastatic cells might circulate in the blood for long periods before beginning to colonize other parts of the body.

Yet we do know that no single governor gives a top-down order to all the cells instead, just like a flock of birds taking wing, the cells all begin moving at once, responding to one another.

Building the model

In an attempt to detect, predict and prevent such transitions, Mallick and his colleagues’ massive computer model of cancer will include every level of organization, starting from molecular processes and the behavior of individual cells to the growth of whole tumors and their metastasis, as well as immune responses throughout the body. “We’re working on coalescing all of that information into what, in our mind, is the first-ever truly multiscale data set,” he says.

Mallick’s forte is finding ways to connect all these different levels of organization. One connection is the sudden transition from the independent behavior of cancer cells to group behavior. Another might be a nutrient gradient across a tumor that connects the effects of nutrients on individual cells with those on the whole tumor.

“If you are modeling water,” he says, “there’s a particular sort of math that you use to describe the behavior of single atoms, and a very different sort of math for describing the flow of rivers.” For a multiscale model of water, you would need a way for those two to connect.

The ultimate goal of the model is to explain cancer, but it also has immediate medical uses. For instance, Mallick is using the model as a tool to help identify markers of important transitions in the life of populations of cells — to cancer, to drug resistance or to metastasis. Such markers are essential to developing tests for diagnosing cancer and for investigating how patients respond to treatment over the course of their disease.

Our understanding of cancer biology has taken off in recent years, but it’s not yet clear where it’s leading researchers. Just as it’s difficult to see which way the individual birds in a flock will turn from moment to moment, it’s difficult to predict which discoveries will transform our understanding of cancer. But changes in the understanding of both basic evolutionary biology and systems biology are helping researchers see things in new ways.


How Do Cancer Cells Differ From Precancerous Cells?

Precancerous cells may look abnormal and similar to cancer cells but are distinguished from cancer cells by their behavior. Unlike cancer cells, precancerous cells do not have the ability to spread (metastasize) to other regions of the body.

An often confusing condition is that of carcinoma-in-situ (CIS.) Carcinoma in situ consists of cells with the abnormal changes found in cancer cells, but since they have not spread beyond their original location (or technically, have not gone beyond something called the basement membrane,) they are not technically cancer. Since CIS can turn into cancer, it is usually treated as early cancer.

Gânduri finale

An analogy to describe cancer cells has been that of a car. The growth of the cells can be pictured as a car that has the accelerator stuck down. At the same time, the brakes don’t work (the cells doesn’t respond to tumor suppressor proteins.)

We can take this analogy a step further. The invasion of cancer cells can be viewed as a car breaking through a gate into a gated community. Normal cells respond to signals from neighboring cells that say “this is my boundary, stay out.” Cancer cells are antisocial in other ways as well. As they “gang” up with other cancer cells, all of which are becoming more immature in their actions over time (due to rapid division), they spread out and invade other communities as well.

But just as crime hasn’t overridden the United States, there are many police officers (checkpoints) that keep the majority of cells in the body in line.

It is actually very difficult for a normal cell to become a cancer cell. It has to be abnormal in ways that facilitate growth, inhibit repair and death, ignore signals from neighbors, and achieve a form of immortality. This is why cancer isn’t caused by a single mutation, but rather by a series of mutations. But considering that a billion cells in our bodies divide every day, something is bound to go wrong and mutations occur once in a while. And they do, for an estimated 1.6 million people in the United States each year.


Using Transduction in Medicine

Transduction, however, has positive implications for humans and other higher life forms. Scientific research has been focusing on techniques and outcomes of controlled transduction with many potential applications.

Some scientists are interested in creating new medications or better medication delivery. Others are interested in creating genetically modified cells to further scientific understanding of genetics, or for new fields of medical treatments. They are even conducting experiments to observe transduction in non-bacterial cells.


Resurse interactive pentru școli

Globule rosii

Carry oxygen in the blood. They are also known as erythrocytes.

Vase de sânge

The tubes through which blood is carried around the body eg arteries, veins and capillaries

Chimioterapie

Treatment of disease using medicines that destroy cancer cells

Radioterapie

Treatment of disease using X-rays or radioactive substances which kill cells

Măduvă osoasă

Found in the centre of bones, it contains adult stem cells which divide and differentiate to produce red and white blood cells

Neuronele

Celule adaptate pentru a transporta informații sub formă de impulsuri electrice

Hormon

A chemical messenger produced by a particular gland or cells of the endocrine system. Hormones are transported throughout the body in the blood stream but they produce a response only in specific target cells

Tissue

A group of cells in an organism that are specialised to work together to carry out a particular function.

Ficat

A large organ in the upper abdomen which manufactures, stores and breaks down substances as required by the body

Cell division, mitosis and cancer

Multi cellular organisms, like humans, are made up of billions of cells. These cells need to divide and copy themselves for a variety of reasons. De exemplu:

  • cells wear out and need to be replaced
  • new cells allow the body to repair damaged tissue
  • new cells allow the body to grow

Mitoză

The most common form of cell division is called mitosis . It is used for growth and repair. During mitosis, a cell makes an exact copy of itself and splits into two new cells. Each cell contains an exact copy of the original cell's chromosomes in their 23 pairs. This is the reason why all the cells in an organism are genetically identical.

To find out more about mitosis go to the ABPI genes and inheritance resource.

Cancer: mitosis out of control

Mitosis is closely controlled by the genes inside every cell. Sometimes this control can go wrong. If that happens in just a single cell, it can replicate itself to make new cells that are also out of control. These are cancer cells. They continue to replicate rapidly without the control systems that normal cells have. Cancer cells will form lumps, or tumours, that damage the surrounding tissues. Sometimes, cancer cells break off from the original tumour and spread in the blood to other parts of the body. When a tumour spreads to another part of the body it is said to have metastasized. They continue to replicate and make more tumours. These are called secondary tumours.

Medicines that are used to treat cancer are sometimes aimed at killing cells that are rapidly dividing by mitosis. They inhibit the synthesis or function of DNA - this type of treatment is called chemotherapy. More modern medicines target specific cancers in different ways. Many inhibit the growth signals for that type of cell.

Fighting cancer: stopping tumour cells from growing

There are many different types of cancer. They depend on which type of cell was the original one that started to replicate out of control. This means that there is not just one treatment for cancer. Treatments may include a combination of surgery, medicines and radiation therapy (radiotherapy).

As researchers have come to understand more about cancers, new and targeted therapies are constantly being developed. For example, a type of breast cancer that is influenced by the hormone oestrogen can be treated with hormone therapy that blocks the action or synthesis of oestrogen. Other medicines can block growth signals to the cancer cell and so slow the development of a tumour or block the growth of new blood vessels into tumours. This effectively 'starves' the cancer cells of the nutrients they need to grow.

Întrebarea 3

Mitosis is involved in the growth, repair and replacement of cells. Not all cells go through mitosis at the same speed.

Look at the types of cell below and decide how often they are replaced by mitosis. In each case, choose an answer using the radio buttons.


Priveste filmarea: Ce se întâmplă cu plămânii dacă ne infectăm cu virusul Covid-19 (Ianuarie 2022).